172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
29 172217 30 Észter-vegyüîet A példa száma Az észterező csoport 9. 5-indanil 10. izobutil A 6-metoxi-carbenicillin koncentrációja iig/ml A kísérlet száma 10 20 : 30 60 1 120 240 perccel a beadás után í 2,9 15,0 22,0 5,8 3,7 2,3 2 1,4 22,0 15,2 15,2 5.8 1,6 3 5,6 14,0 14,5 12,0 5,0 3.0 4 2,5 20,0 9,2 7,0 3,7 1.9 5 5,4 — — 8,8 — — Átlag 3,6 17,8 15,2 9,8 4,6 2,2 1 6,2 9,2 9,0 5,5 8.0 1,4 2 4,7 9.8 15,0 10,7 8,0 2,0 3 4,8 14,0 16,5 12,0 5,2 3,0 4 3,9 11,7 13,5 14,0 4,7 4,1 5 4,7 13,0 15,5 12,0 4,9 1,5 Átlag 4,9 11,5 13,9 10,8 6,3 2.4 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű penam-3-karbonsavészterek előállítására, ahol R fenil-csoportot, 2-tienil-csoportot vagy 3-tienil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóképző iont vagy in vivo hidrolizálható észterképző csoportot, előnyösen aciloxialkil-csoportot, célszerűen acetoximetil-, pivaloiloximetil-, a-acetoxietil-, a-acetoxibenzilvagy a-pivaloiloxietil-csoportot, alkoxikarboniloxialkil-csoportot, célszerűen etoxikarboniloximetil- vagy aetoxikarboniloxietil-csoportot, (1) általános képletű lakion-, tiolakton- vagy ditiolakton-csoportot, ahol X' és Y' jelentése oxigén- vagy kénatom, és Z' adott esetben rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy nitro-csoporttal szubsztituált etilén-csoportot vagy 1,2- -fenilén-csoportot jelent, R1 egy az R2 jelentésében meghatározott, gyógyászati szempontból elfogadható, in vivo hidrolizálható észterképző csoportot, vagy egy halogénatommal, 1—6 szénatomos alkil-csoporttal, 1—6 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1—6 szénatomos alkanoil-csoporttal, karbo-(1—6 szénatomosj-alkoxi-csoporttal, nitro-csoporttal vagy di-(l—6 szénatomosj-alkilamino-csoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 2—8 szénatomos alkenil-, 2—8 szénatomos alkinil-, fenil-, benzilvagy oxigén-, kén- vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy III általános képletű vegyületet vagy annak N-sziiilezett vagy N-foszforilezett származékát ahol R* hidrogénatomot vagy karboxil-védőcsoportot jelent, egy IV általános képletű sav, ahol R és R1 jelentése a fenti, N-acilező származékával reagáltatjuk, és a kapott vegyület szilil- vagy foszforil-csoportjait hidrolízissel vagy alkohoiízissel eltávolítjuk, vagy b) egy VI általános képletű izocianátot, ahol Rx jelentése a fenti, egy IV általános képletű savval, ahol R és R1 jelentése a fenti, vagy egy VIA általános képletű karbanionnal, ahol R és R* jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy c) egy 6a-metoxi-6ß-acilamino-penam-3-karbonsav 3-karboxil-csoportját egy szokásos karboxil-védőcsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatva megvédjük, a védett penam-3-karbonsav 6-amino-csoportjának nitrogénatomján valamely halogénezőszerrel imino-kötést alakítunk ki, a kapott vegyületbe annak imino-szénatomjára egy —QRf képletű csoportot, ahol Q jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom és Rf jelentése 1—12 szénatomos alkil-csoport vagy 7—14 szénatomos aralkil-csoport, viszünk be, a kapott iminoétert, iminotioétert vagy amidint, amelyek képletében Q jelentése oxigén-, kén-, illetve nitrogénatom, egy IV általános képletű sav, ahol R és R* jelentése a fenti, N-acilező származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket vízzel vagy alkohollal kezeljük, vagy d) egy X általános képletű N-acil-N-benzil-karbonil-6a-metoxi-penam-3-karbonsavat, ahol R, R1 és R* jelentése a fenti, hidrolizálunk, vagy e) egy XI általános képletű vegyületet, ahol R és R* jelentése a fenti, vagy annak reakcióképes észterképző származékát egy R'OH általános képletű sav észterképző származékával, ahol R1 jelentése a fenti, észterezzük, vagy f) egy XIII általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti és R3 rövidszénláncú alkil- vagy benzil-csoportot jelent, — 25 °C és — 80 °C közötti hőmérsékleten klórozunk vagy brómozunk, és a kapott halogénszulfónium-halogenidet metanollal és egy bázissal megbontjuk, vagy egy XIII általános képletű vegyületet metanollal reagáltatunk egy fémion jelenlétében, vagy g) egy XV általános képletű vegyületet, ahol R* jelentése a fenti, redukálunk, egyidejűleg vagy azt követőleg acilezzük a kapott terméket egy IV általános képletű sav N-acilező származékával, ahol R és R1 jelentése a senti, és az a), b), c), d), e),f) vagy g) eljárásváltozatban említett lépések után szükség esetén az alábbi lépéseket hajtjuk végre: (i) a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy (ii) a kapott terméket sóvá vagy észterré alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás változat foganatositási módja R szubsztituensként 3-tienil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet, ahol R* jelentése az 1. igénypont szerinti, egy IV ál-25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
