172206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172206 0 Bejelentés napja: 1976. I. 7. (TO—1020) Közzététel napja: 1978. I. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/26 C 07 D 501/36 C 07 D 501/38 C 07 D 501/32 C 07 D 501/44 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. V. 31. I * 1 t&U UiU | Feltalálók : Tulaj donos : Saikawa Isamu vegyész, Toyama-shi Toyama Chemical Co., Ltd., Tokió, Takano Shuntaro vegyész, Toyama-shi Japán Yoshida Chosaku vegyész, Takaoka-shi Takashima Okuta vegyész, Toyama-shi Momonoi Kaishu vegyész, Shinminato-shi Kuroda Seietsu vegyész, Toyama-shi Komatsu Miwako vegyész, Fuchumachi, Nei-gun, Toyama-ken Yasuda Takashi vegyész, Kosugimachi, Imizu-gun, Toyama-ken Kodama Yutaka vegyész, Toyama-shi, Japán Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás új 7-[a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-p-hidroxifenilacetamido]-cef-3 -em-4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeknek különféle értékes tulajdonságaik vannak, többek között Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben széles spektrumú antibakteriális hatásuk van, különösen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella penumoniae és Proteus fajokkal szemben mutatnak jelentős baktériumellenes hatást. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a baktériumok által termelt ß-laktamäz hatásával szemben nagyon ellenállóak, és a klinikai szempontból fontos baktériumokból laboratóriumban izolált tenyészetekkel szemben is kitűnő baktériumellenes hatásuk van. A találmány szerinti vegyületeket különösen az jellemzi, hogy toxicitásuk nagyon csekély, az élő szervezetben nagyon jól szívódnak fel, az élő szervezetben hatásukat nem vesztik el, a vérben elérhető maximális koncentrációjuk nagy, hemolitikus hatásuk nincs. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek a fent említett patogén mikroorganizmusok által okozott emberi és állati fertőző betegségek leküzdésére szolgáló terápiás gyógyszerekként nagyon hatásosak. Eddig is ismeretes volt, hogy azok a 7-acilamino-cefalosporánsavak, amelyek acilcsoportján a-helyzetben egy amino-csoport van, nemcsak Gram-pozitív baktériumokkal szemben, hanem Gram-negatívokkal szemben is erős baktériumellenes hatást mutatnak. Ezeknek a vegyületeknek azonban az a hátrányuk, bogy nemcsak a klinikailag komoly fertőző betegségek 172206 okozóiként ismert Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae és Proteus fajokkal szemben nem mutatnak érdemleges baktérium-ellenes hatást, hanem olyan rezisztens baktériumokkal szemben sem, amelyeket sok klinikán és kórházban izoláltak. Ezenkívül ezeket a vegyületeket az antibiotikumokkal szemben rezisztens baltériumok által termelt fi-laktamáz hidrolizálja. Másrészt még ha az előállítható vegyületek a fent említett tulajdonságokkal rendelkeznének is, az így kapott legtöbb vegyület nem lenne kereskedelmi forgalomba hozható, mert olyan hátrányaik vannak, mint a nagy toxicitás és a hemolitikus hatás. Ezeknek a vegyületeknek további hátránya, hogy nem képesek a vérben nagy koncentrációt elérni, és felszívódásuk a vérben csekély. Széles körű kutatásokat végeztünk azzal a céllal, hogy az említett hátrányoktól mentes cefalosporinokat állítsunk elő, és azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek kielégítik a követelményeket, és rendkívül értékes terápiás hatásuk van. A találmány szerinti vegyületet az jellemzi, hogy a cefémgyűrű 7-helyzetében oc-(4-etil-3,2-dioxo-l-piperazino-karbonilamino)-p-hidroxifenil-acetamido-csoport van, és különösen az jellemző, hogy a fenilcsoport p-helyzetében hidroxilcsoport van. A p-hidroxilcsoport jelenléte eredményezi a csekély toxicitást, az élő szervezetben a jó felszívódást. Ezen kívül egészen váratlanul és meglepően csak akkor érhető el az említett cél, ha ezeket a jellegzetes szubsztituenseket választjuk, és ezeket kombináljuk. 1 5 10 15 20 25 30
