172195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzamid-származékok előállítására
3 172195 4 vagy orto-fenilén-klórfoszfitokkal, továbbá alkil- vagy aril-diklórfoszfitokka! képezett reakciótermékei, a (III) általános képletű aminok izotiocianátjai, a (III)általános képletü aminok szimmetrikus vagy nem-szimmetrikus szulfamidjai, a megfelelő szimmetrikus karbamid-származékok, valamint a megfelelő enamin-vegyületek. Ezeket a reakcióképes aminszármazékokat közvetlenül képződési reakcióelegyeikben vagy előzetes elkülönítés után reagáltathatjuk a (II) általános képletű vegyületekkel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű szabad aminvegyületeket kondenzálószer, például szilícium-tetraklorid, foszforsavanhidrid, karbodiimid-vegyületek (így diciklohexil-karbodiimid) vagy alkoxi-acetilén-származékok (így metoxi- vagy etoxi-acetilén) jelenlétében reagáltatjuk (II) általános képletű szabad karbonsavakkal. Az amidálást oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös folyadékokat, például alkoholokat, poliolokat, benzolt, toluolt, dioxánt, kloroformot vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazhatunk, oldószerként azonban a reagensként felhasznált aminvegyület fölöslegét is alkalmazhatjuk. Egyes esetekben előnyösen járunk el akkor, ha a reakció során az elegyet melegítjük ; a reakciót például a felsorolt oldószerek forráspontján hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható, ásványi vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, oxálsavval, ecetsavval, borkősavval, citromsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új benzamid-származékok értékes gyógyászati aktivitással, elsősorban hányáscsillapító hatással rendelkeznek. E vegyületek toxicitása kis érték, így a humán gyógyászatban mellékhatások fellépésének veszélye nélkül alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását egereken határoztuk meg. A hatóanyagokat parenterálisan (intravénás vagy intraperitoneális injekció formájában) adtuk be az állatoknak. Az LDS0-értékeket Behrens és Karber módszenével számítottuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Vegyület LD»»,mg/kg (egér, i. v,, bázisra von.) LD|0, mg/kg (egér, i. p., bázisra von.) N-(l '-(2'-hidroxi-etil)-2--pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 70—72 231—240 N-(N'-etil-N'-hidroxietilamino-etil)-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzamid 54—58 185—202,5 N -(N '-etil-N '-hidroxietilamino-etil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 155—162 720—750 N-( 1 -/2'-hidroxi-etil/-2-pir-rolidinilmetil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid 65,5 340—350 Vegyület LD„, mg/kg (egér, i. v., bázisra von.) mg/kg (egér, i. p., bázisra von.) N-( 1 -/3'-hidroxi-propil /-2--pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid 82,4—84,5 205—219 N -( 1 -/3'-hidroxi-propil/-2- -pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid 53,3—54,6 164—170 Az (I) általános képletű vegyületek hányáscsillapító hatását a Ducrot és Decourt által módosított Chen-Ensor módszer szerint vizsgáltuk, apomorfinnal előkezelt kutyákon. Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. A 2. táblázatban összehasonlítás céljából néhány fenotiazin-származék Courvoisier által, illetve a trimetobenzamid Schallek által meghatározott aktivitási adatait is közöljük. A hatóanyagokat szubkután úton adtuk be. Az aktivitási indexet a klórpromazin aktivitására vonatkoztatva számítottuk ki. 2. táblázat Vegyület ED„/(ig/kg (s. c., bázis) Aktivitási index, s. c. N-( 1 -/2'-hidroxi-etil/-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid 88 5,7 N-( 1 -/3'-hidroxi-propil/-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid 16,4 30,5 N-( 1 -/3 ' -hidroxi -propi 1 /-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 50 10 Klórpromazin 500 1 Proklórperazin 150 3,3 T rimetobenzamid 2500 0,2 Miként a 2. táblázat adataiból megállapítható, az (I) általános képletű vegyületek lényegesen erősebb hányáscsillapító hatást fejtenek ki, mint a fenotiazinok és a trimetobenzamid. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok oxidjait, kvaterner ammóniumsóit és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hodrozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-(l-/2'-Hidroxi-etil/-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 250 ml-es gömblombikba 48 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesav-etilésztert, 17 g vizet és 32 g l-(2-hidroxi-etil)-2-aminometiI-pirrolidint mérünk be, és a reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük. Az elegyből időre időre mintát veszünk, és megvizsgáljuk a minta oldhatóságát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
