172176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
7 172176 8 23. vegyület: 4-hidroxi-7-metil-6-(o-nitrobenzil)-4,5,6,- 7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidroklorid. Drapp színű kristályos vegyület, amely 195 °C-on olvad bomlás közben. 24. vegyület: 4-hidroxi-6-(p-nitrobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-maleát. Halványsárga kristályos vegyület, olvadáspontja 175—177 °C. 25. vegyület: 4-acetoxi-6-diklóracetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin. Fehér kristályos vegyület, olvadáspontja 125 °C. 26. vegyület: 4-hidroxi-6-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-4,5,- 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin. Olvadáspontja 158 °C. 27. vegyület: 6-[2-(p-klór-fenoxi)-2-metil-propionil]-4- -hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin. Krémszínű vegyület, olvadáspontja 127 °C. 28. vegyület: 6-[N-(p-klórfenil)-karbamoil]-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin. Drapp színű kristályos vegyület, olvadáspontja 170 °C. 29. vegyület : 7-hidroxi-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-maleát. Fehér kristályos vegyület, amely 145 °C-on olvad. 30. vegyület: 5-(o-klórbenzil)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid. Fehér színű vegyület, olvadáspontja 195—215 °C. 31. vegyület: 7-hidroxi-5-(o-nitrobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cJpiridin. Halványsárga kristályos vegyület, olvadáspontja 125 °C. Toxikológiai és farmakológiai vizsgálataink tanúsága szerint az I és II általános képletű vegyületek jelentős farmakológiai hatással, nevezetesen gyulladásgátló és a vérlemezkék aggregációját gátló hatással rendelkeznek. Toxikológiai vizsgálatok E vizsgálatok eredménye az I és II általános képletű vegyületek toxicitását és jó toleranciáját igazolja. Meghatároztuk egéren néhány I és II általános képletű vegyület egy testsúly kg-ra számított 24 órás DL50 értékét. A vizsgált vegyületet intravénásán adtuk be, a vizsgálatot Miller és Tainter módszerével végeztük. A DL50 értéket az 1., 2., 7., 8., 9., 10., 11., 12., 14., 15., 16., 20., 21., 24., ill. 29. vegyületre nézve rendre 90, 225, 260, 200, 220, 340, 220, 260, 280, 270, 250, 110, 245, 150, illetve 350 mg-nak találtuk. Farmakológiai vizsgálatok Az alábbiakban ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az I és II általános képletű vegyületek értékes gyulladásgátló és a vérlemezkék aggregációját gátló hatással rendelkeznek. 1. Gyulladásgátló hatás vizsgálata a) Carragenin-ödéma-módszer Patkányok jobb hátsó lábának lábközép-hajlító izmába a vizsgálat 0 időpontjában 0,1 ml 1%-os carragenin-oldatot injektáltunk. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak a gyulladáskeltő anyag beadása előtt egy órával, a gyulladáskeltő anyag beadásával egyidejűleg, majd az után egy és 2,5 órával orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. A méréseket Rochmikrométerrel végeztük a carragenin beadásával egyidejűleg, majd az attól számított 1., 2., 3. és 5 óra elteltével. A gyulladásgátló hatást a kontrollal való összevetés alapján százalékban határoztuk meg és az idő függvényében adjuk meg az I. táblázatban. I. táblázat A vegyület Gyulladásgátló hatás % 1 óra 2 óra 5 óra 2. 35 48 55 5. 41 50 55 7. 42 56 60 12. 37 50 58 18. 34 44 57 26. 36 49 54 29. 45 55 61 b) Ovalbuminnal előidézett ödéma vizsgálata Patkányoknak intraperitoneális injekcióval egyidejűleg 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1%-os vizes Evans-kék oldatot adunk be. A kezelésnek alávetett csoportban az állatoknak az ovalbumin beadása előtt egy órával és azzal egyidejűleg orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be. A gyulladásos tünetek erősségét a gyulladás kifejlődésének függvényében egy 1-től 5-ig terjedő skálával jelöltük. A megfigyeléseket a 2. és a 3. órában végeztük. Meghatároztuk az ödéma átlagos intenzitását és az ödémás reakció százalékos csökkenését a kontrolihoz képest. Eredményeinket a II. táblázatban közöljük. II. táblázat A vegyület száma Gyulladásgátló hatás % 2 óra 3 óra 2. 38 44 5. 33 43 7. 41 52 12. 46 59 18. 42 58 26. 51 63 29. 49 59 2. A vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata A patkány vérplazmája, amely 600 000 ± 20 000 vérlemezkét tartalmaz mm3-enként, rendes körülmények között zavaros. Ha ehhez a plazmához adenozin-difoszfátot adunk, e vegyület a vérlemezkék aggregációját idézi elő, így a plazma fényáteresztő képessége megnövekszik. Ez utóbbi változást könnyen értékelhetjük spektrofotometriás méréssel. Ha ezt a kísérletet olyan állat plazmájával végezzük, amelynek 100 mg/kg dózisban a vérlemezkék aggregációját gátló vegyületet adtunk be, akkor a vérlemezkék aggregációja elmarad, és a szérum zavaros lesz. Spektrofotométerrel végzett turbidimetriás méréssel kiértékelhetjük a vizsgálandó vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára kifejtett gátló hatását. Vizsgálatainkat öt patkányból álló csoportokon vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
