172160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamoilfeníl-azapurmonok előállítására
3 172160 4 például fluor-, klór- vagy brómatommal, 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva; ha R szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent, akkor a szubsztituensként szereplő szubsztituált aminocsoport szubsztituenseként lehetséges arilszulfonil-csoport arilrésze (például fenil-rész) egy vagy több 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal (például metilcsoporttal) lehet szubsztituálva. Elméletileg ismeretes, hogy az I általános képletű vegyületek tautomer alakban is előfordulhatnak, amelyben az 1- és 9-helyzetű nitrogénatomok mindegyike bármilyen helyzetű lehet az 1-, 3-, 7-, 8- vagy 9-helyzetű nitrogénatomokhoz vagy a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oxigénatomhoz képest. Mindezek a formák kisebb-nagyobb arányban lehetnek, és egymással dinamikus egyensúlyban vannak. Az esetek többségében az R szubsztituens hozzájárul a termékek optikai izomériájához vagy sztereoizomeriájához. Ezeket a formákat a fent említett 776 683 számú belga szabadalmi leírás felöleli. Az I általános képletű vegyületek a II általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R a fenti jelentésű — állíthatók elő salétromossavat szolgáltató vegyületekkel, például alkálinitrittel, amilyen a káliumvagy nátriumnitrit, és savval, például híg vizes sósavval, amely előnyösen reakcióközegként is szolgálhat, szobahőmérsékleten vagy ez alatt, például 0 és 30 °C között. A II általános képletű vegyületek például a III általános képletű vegyületek — ebben a képletben R a fenti jelentésű — redukciójával állíthatók elő. A redukciót megfelelő redukálószerrel, például nátriumditionittal vízben vagy kevés szénatomos vizes alkanolban, amilyen a vizes etanol, adott esetben bázis, például trietilamin jelenlétében végezhető. A III általános képletű vegyületeket például egy IV általános képletű vegyület — ebben a képletben R a fenti jelentésű, Xn_ egy erős sav anionját (például sósav) jelenti, és n a sav bázicitását jelöli — és egy alkil-a-oximinocianoacetát (például etil-a-oximinocianoacetát) reakciójával kevés szénatomos alkálialkoholát jelenlétében kevés szénatomos alkanolban, például nátriumetilát jelenlétében etanolban melegítéssel, például vísszafolyatási hőmérsékleten állíthatják elő. A IV általános képletű vegyületeket egy HnX általános képletű sav — X és n a fenti jelentésűek — és egy V általános képletű vegyület — R a fenti jelentésű — reakciójával állíthatjuk elő; az utóbbiakat egy VI általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével — R a fenti jelentésű — előnyösen Raney-nikkel katalizátorjelenlétével állíthatják elő. A VI általános képletű vegyületeket hidroxilamin-hidroklorid és egy VII általános képletű vegyület — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reakciójával bázisos katalizátor jelenlétében megfelelő oldószerben, például nátriumkarbonát jelenlétében vizes etanolban vagy nátriumhidrid jelenlétében etilcelloszolvban vagy trietilamin jelenlétében, mely oldószerként is szolgálhat, állíthatják elő. Az ismert 8-aza-6-purinonoknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, különösen légzőszervi bántalmak kezelésére, például allergiás hörgőasztma ellen használhatók, amelyek a szövetek kötött antitestei és specifikus antigének kölcsönhatása révén keletkeznek A találmány tárgya eljárás a VIII általános képlet^ új szulfamoilfenil-azapurinonok és gyógyászatilag elviselhető sóik előállítására. A VIII általános képletben R1 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal, például klóratommal, nitro- vagy trifluormetil-csoporttal, legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1_4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, 1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, vagy az —NR2R3 csoport 5, 6 vagy 7-tagú, telített, heterociklusos csoportot jelent, amely oxigénatomot tartalmazhat, és R4 hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent. A találmány szerint a VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 és R4 a fenti jelentésűek, és Y halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésű. A reakciót általában 0 és 150 °C között, adott esetben oldószerben, például vízben vagy 1—3 szénatomos alkanolban vagy alkanol és víz elegyében vagy szulfolánban és adott esetben tercier amin, például bisz-1,8- -dimetilamino-naftalin vagy piridin jelenlétében, mely oldószerként is szolgálhat, végezzük. Ha ilyen tercier amin van jelen, akkor a reakciót általában hidroxilmentes oldószerben, nevezetesen víz vagy alkanolok távollétében hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyületeket a XI általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R1 és R4 a fenti jelentésűek — állíthatjuk elő egy —S02Y csoport — Y a fenti jelentésű — bevitelére szokásos módszerekkel, például ha Y klóratomot jelent, akkor klórszulfonsavval reagáltatjuk 0 °C körül. A XI általános képletű vegyületeket a 776 683 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A VIII általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elviselhető sóiknak hasonló farmakológiái tulajdonságaik vannak, mint a 776 683 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett 8-aza-6-purinonoknak. A VIII általános képletű vegyületek például megszüntetik a passzív bori anafilaktikus reakciót (PCA), amely a szöveti reaginok és a megfelelő antigének kombinációjával (reaginin-allergén kombináció) jön létre, amint azt Ogilvie módszerével [Nature (London) 204, 91—92 (1964); Immunology 12, 112—131 (1967)] lényegében azonos vizsgálatokkal határoztuk meg. Az alkalmazott módszer szerint egy parazita nematóda, a Nippostrongylus brasiliensis lárváival fertőzött patkányok szérumát összegyűjtöttük. A fertőzés folytán a gazdaemlősben reaginok képződtek, amelyek az állatok szérumában találhatók. Egy másik csoport nem fertőzött patkánynak intradermális injekcióban beadtuk a szérum alkalmasan hí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
