172158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikotikus polién-antibiotikumok (makrolidok) megluminkomplexeinek előállítására
3 172158 A reakcióelegyet célszerűen úgy dolgozzuk fel, hogy először a szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez dietiléter és aceton 1: 1—3 : 7 térfogatarányú elegyét adjuk 6—7-szeres mennyiségben. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal vagy aceton-éter-elegygyel mossuk, majd 20 °C-on 10 Hgmm-t meg nem haladó nyomáson szárítjuk. A meglumint önmagában vagy 0,25—1,00 g/ml koncentrációjú vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk. A képzett komplex jobb oldhatósága érdekében a meglumint feleslegben, mégpedig 1 mól antibiotikumra számítva 1—5 mól mennyiségben használjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási makrolidként minden olyan makrolidot alkalmazhatunk, amely szabad karboxilcsoportot tartalmaz és így a megluminnal komplexeket képezhet. Előnyösen azonban a gyógyászatban már jól bevált makrolidokat alkalmazunk, így például a tetraén-csoportból a nisztatint, pimarizint stb., a nem aromás heptaének közül a B-amfoterizint, mikoheptint, kandidint stb., és az aromás heptaének közül a levorint, kandizidint, trichomicint, hamicint stb. A találmány szerinti eljárásban a makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumok megluminkomplexeinek hozama — a kiindulási antibiotikum aktivitására vonatkoztatva 85—95%. A találmány értelmében előállított komplexek higroszkópos, sárga porok. Az anyagok vízben és dimetilszulfoxidban jól, dimetilformamidban kevésbé, kloroformban és etanolban alig és dietiléterben, acetonban és e kettő keverékében gyakorlatilag nem oldódnak. Az aminoalkohol-meglumin (l-deoxi-l-(metilamino)-gluzitol; N-metil-D-glukózamin) biológiailag alkalmas és gyógyászatilag elfogadható anyag, amely meglepő módon a makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumokkal vízben oldódó komplexeket képez. Ezáltal az említett antibiotikumok alkalmazási területei a gyógyászatban lényegesen kibővülnek. Az oldhatatlan kiindulási polién-antibiotikumok gyógyászati tulajdonságai a megluminnal történő komplexképzés által lényegesen megváltoznak. A kiindulási, oldhatatlan antibiotikumokkal szemben a találmány szerinti eljárásban előállított komplexek új farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek : a komplexek vízben oldódnak, orális alkalmazás esetében a gyomor-bélrendszeren keresztül lényegesen jobban felszívódnak, gyógyászati összeférhetőségük jobb, a vesére kifejtett toxicitásuk kisebb, mint például a B-amfoteriziné. Az (I) általános képletű komplexek gyógyászati készítmények alakjában gombás megbetegedések, így a különböző helyeken lokalizált kandidiázis, aszpergillózis kezelésére alkalmazhatók. Különösen kiemelendő, hogy a találmány szerinti komplexek egy része orálisan alkalmazva minden toxicitás nélkül igen jó hatást fejt ki az olyan mikózisok ellen, amelyek az egész szervezetre kiterjednek, mint például a kokcidiózis, hisztoplaszmózis, kriptokokkózis, északamerikai blasztomikózis és spórotrichózis; a komplexek továbbá a granulomatóz és a disszeminált kandidiázis idült formáival és a protozoák okozta megbetegedésekkel szemben is hatékonyak. Az egyszerűség kedvéért az előállított komplexeket az alábbiak szerint jelöljük: 1. B-amfoterizin megluminkomplexe: amfoglukamin 2. a mikoheptin megluminkomplexe: mikoglukamin 3. a levorin megluminkomplexe: levoriglumin 4. a nisztatin megluminkomplexe: nisztaglumin. A találmány szerinti eljárással előállítható komplexeket a szokásos gyógyászati készítményekké, például porrá, kapszulákká vagy tablettákká alakíthatjuk, amikoris a szokásos hordozóanyagokat alkalmazzuk. A vegyületekből — vízoldhatóságuknál fogva — előnyösen vizes oldatokat is készíthetünk, amelyek főleg a szájüreg, orrüreg, a felső légutak és a tüdő gombás fertőzöttsége esetén szükséges inhalációs kezelésre kiválóan alkalmasak. Az oldatok továbbá a kandidiázis jellegű hüvelyfertőzés, kolpitisz, cisztitisz és uretritisz esetében szokásos instillációs kezelésre is előnyösek. Az oldatokat közvetlenül alkalmazás előtt steril porból állítjuk elő. Állatkísérleteinkben azt tapasztaltuk, hogy az orálisan beadott amfoglukamin toxicitása igen alacsony. Az amfoglukamin maximálisan elviselhető dózisa 2000 mg/kg (fehér egereknél). A vegyület biológiai aktivitását diffúziós módszerrel agaron állapítottuk meg, amikoris kísérleti mikrobaként a Candida utilis MA— To 37 törzset alkalmaztuk. A fajlagos aktivitás 250 Intravénás beadás esetében az amfoglukamin maximálisan elviselhető dózisa 7,5 mg/egér. Egereket a kandidiázis, illetve a kokcidiózis kórokozójával, azaz a Candida albicans 13 illetve Coccidioides unitis 158 mikroorganizmusokkal halálos dózisban intravénásán megfertőztünk. A fertőzés után 24 órával az állatokat 2535, illetve 4750 fxg/kg amfoglukamin vizes oldatával kezeltük. A kezelést 10 napon keresztül naponta egyszer megismételtük. Az összes kezelt állat a belső szervek specifikus károsodása nélkül életben maradt, míg a szintén megfertőzött, de nem kezelt kontroli-állatok mind elpusztultak. Azonos fertőzés esetében továbbá az amfoglukamint 5000 fxg/kg dózisban inhalációs eljárásban alkalmaztuk 5—7 napon keresztül. Ebben a kísérletben szintén a kezelt állatok 100%-a túlélt, míg a kezeletlen kontroll elpusztult. In vitro az amfoglukamin a legtöbb patogén gomba növekedését 0,5—6,25 [xg/ml koncentrációban meggátolja. Ezért a különösen mélyrehatoló mikózisok, így a kokcidiózis, hisztoplaszmózis, kriptokokkózis, északamerikai blasztomikózis, spórotrichózis, kromomikózis, továbbá penészmikózisok, viszcerális kandidiázis kezelésére az amfoglukamin orálisan beadva alkalmas. Alkalmazható továbbá a kórokozókat kiválasztó, de ugyanakkor nem beteg szervezetek kezelésére. Az amfoglukamin teratogén hatását 136 vemhes Vistar-patkányon vizsgáltuk meg. 100 és 1000 mg/kg dózisban a vegyület kifejezetten toxikus hatású volt, ami a vemhesség megszakadásában mutatkozott. 20 mg/kg dózis beadása esetén sem a vemhességben, sem az újszülött patkányokon rendellenességek nem voltak észlelhetők. Az amfoglukamin tehát nem teratogén hatású. 50 mg/kg dózisban alkalmazva az amfoglukamin az állatok 74%-ában a lambliumokat, 85%-ában a trichomonászokat elpusztította. A mikoglukamin 25 mg/kg dózisban a lambliázisesetek 40%-ában, a trichomonázis-esetek 90%-ában gyógyulást eredményezett. A mikoglukamint a generalizált kandidiázis kezelésére orálisan alkalmaztuk, amikoris 10 napon keresztül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
