172146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok előállítására
17 171146 18 bitánmonooleát szuszpenziót vagy izotóniás konyhasóoldatot, vagy a fent említett oldásközvetítö közeget kapnak. 30 perccel az antigén reakció kiváltása után az állatokat leöljük és az alhasi bőrt megvilágítjuk a befecskendezett terület vizsgálata céljából. A kontroll patkányokon kb. 20 mm átmérőjű erősen színeződött terület jelentkezik. A reakció intenzitását 0—10-ig terjedő skála segítségével értékeljük (0= nincs reakció, 10= maximum). A fenti adatok két érték összegéből adódnak; az elszíneződött terület nagyságára és a szín intenzitására egyaránt maximum 5-5 pontot adunk. Az aktivitást a hozzávetőleges ED50 érték alakjában fejezzük ki, melyen azt a hozzávetőleges orális vagy intravénás dózist értjük (mg/kg), mely a fent említett intenzív elszíneződés 50%-os gátlását előidézi. A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek hozzávetőleges EDJ0 értékeit a következő táblázatban adjuk meg: Példa Hozzávetőleges EDS0 mg/kg orális adagolás feltéve, hogy mást nem közlünk Példa Hozzávetőleges ED80 mg/kg orális adagolás feltéve, hogy mást nem közlünk í. 0,9 21. 5 2. 20 (intravénás) 22. 2,5 3. 5 23. 2,5 4. 0,7 24. 5 (intravénás) 5. 20 (intravénás) 25. 2,5 6. 5 26. 2,5 (intravénás) 10. 1,9 27. 0,25 11. 20 28. 5 (intravénás) 12. 20 29. 20 13. 20 30. 5 14. 5 (intravénás) 31. 20 15. 5 32. 20 16. 1 33. 1 17. 5 34. 20 18. 0,4 35. 20 19. 0,8 36. 5 20. 20 37. 5 (intravénás) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű cinnolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — mely képletben R jelentése hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 3—6 szénatomos alkoxi-alkoxi-, 4—10 szénatomos dialkilaminoalkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi-, fenoxi-, amino-, hidrazino-, hidroxi-amino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilmetilamino- vagy l,2,3,4-tetrazol-5-il-amino csoport; az A benzol-gyűrű adott esetben egy vagy két 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, benzil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, 2—5 szénatomos alkanoilamino-, benziloxikarbonilamino-, nitro-csoporttal, halogénatommal és/vagy fenil-csoporttal helyettesítve lehet, mely fenilcsoport adott esetben egy vagy két 1—3 szénatomos alkoxi- vagy nitro-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesítve lehet, azzal a feltétellel, hogy az (I) általános képletű vegyület cinnolin-3-il-karbonsavtól és etilészterétől, 6-klór-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztertől, 7-klór-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztertől és gyógyászatilag alkalmas sóiktól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és A jelentése a fent megadott) a dihidropiridazin-gyűrű aromatizálása közben oxidálunk; vagy b) R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (V) általános képletű vegyületet hidrolizálunk — mely képletben A jelentése az előzőekben megadott és Cy jelentése alkoxikarbonil-, fenilalkoxikarbonil-, fenoxikarbonil-, ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport —; vagy c) az A-gyűrűn egy vagy két amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén a megfelelő, az A-gyűrűn egy vagy két nitro-helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük; vagy d) R helyén amino-, hidrazino-, hidroxiamino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilmetilamino- vagy 1,2,3,4- -tetrazol-5-il-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén, az (I) általános képletű vegyületnek megfelelő savhalogenidet egy R—H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — mely képletben R jelentése amino-, hidrazino-, hidroxiamino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilmetilamino- vagy l,2,3,4-tetrazol-5-il-amino-csoport —; vagy e) az A-gyűrűn egy vagy két 2—5 szénatomos alkanoilamino-csoporttal helyettesített (1) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén a megfelelő, az A-gyűrűn egy vagy két amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet alkanoilezzük ; vagy f) R helyén amino-, hidrazino-, hidroxiamino- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilmetilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén a megfelelő, R helyén 1—6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert ammóniával, hidrazinnal, hidroxilaminnal vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilmetilaminnal reagáltatjuk ; vagy g) az A-gyűrűben nitrofenil- vagy dinitrofenil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén, a megfelelő, az A-gyűrűben helyettesítetlen fenil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet nitráljuk; vagy h) R helyén 1—6 szénatomos alkoxi-, 3—6 szénatomos alkoxi-alkoxi-, 4—10 szénatomos dialkilaminoalkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi- vagy fenoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítása esetén, a megfelelő, R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezzük; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
