172145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhelmintikus hatású, bázisosan helyettesített 2-karbalkoxiamino-benzimidazolil5(6)-feniléterek és -ketonok előállítására
21 172145 22 A fenti eljárással számos (I) általános képletű vegüylet hatásosságát vizsgáltuk különféle élősdi férgekkel szemben- e kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Példa sz. Élősdi féreg Adagolás mg/kg p. o. Megölt élősdiek száma, % í. Fasciola hepatíca 30 100 í. horgasfejű férgek 10 100 2. Fasciola' hepatica 30 100 2. horgasfejű férgek 10 100 4. horgasfejű férgek 10 >90 5. Trichostrongylus 2,5 100 7. horgasfejű férgek 20 100 9. horgasfejű férgek 20 100 13. horgasfejű férgek 20 100 16. horgasfejű férgek 20 100 Amint a fenti táblázat adataiból látható, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hatóanyagok mind a horgasfejű férgek ellen, mind pedig a gyomor-béltraktusban élősködő Strongylus-fajok ellen 10 mg/kg-nál kisebb adagokban is jó hatásúak. Különösen eredményes kezelést érhetünk el már igen kis adagolással is, vegyes fertőzések esetében ; az ilyen kombinált hatás szempontjából ezek az új vegyületek határozottan felülmúlják az ismert 5(6)-helyettesített 2-benzimidazol-karbamátok hatásosságát. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. Az 1—16. példa az eljárás a) változatát, a 17—24. példa az eljárás b) változatát a 25—33. példa pedig az eljárás ej változatát szemlélteti. 1. példa 13,2 g S-metil-tiokarbamid-szulfát, 20 ml víz és 8 ml klór-hangyasav-metilészter elegyéhez erélyes keverés közben, 10 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten, jéggel történő hűtés közben, hozzácsepegtetünk 27,5 g 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet fél óra hoszszat tovább keverjük, majd 24 ml jégecet és 120 ml víz elegyét adjuk hozzá. Ezután 15,5 g 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2-amino-anilin 120 ml izopropanollal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A forró oldathoz azután cseppenként tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk, míg az elegy lúgos kémhatást nem mutat ; ennek során sűrű pépes termék válik ki. Ezt a terméket leszívatással elkülönítjük és tisztítás céljából 250 ml metanol és 20 ml 2 n sósav elegyében oldjuk 50 °C hőmérsékleten, majd aktívszén hozzáadásával leszűrjük és ammónium-hidroxid hozzáadásával újból lecsapjuk a terméket. Az így kapott, most már tiszta [3-(2-piperidil-etoxi)-fenil]-[2-karbometoxiamino-benzimidazolil-5(6)]-étert leszívatással elkülönítjük, majd metanollal és ezt követően vízzel mossuk. 13 g terméket kapunk, amely bomlás közben 200 °C-on olvad. 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2-amino-anilin előállítása céljából 17 g 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2- -amino-nitro-benzolt 200 ml dimetil-formamidban, Raney-nikkel hozzáadásával, 50 °C hőmérsékleten, 50 atm hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanollal hígítjuk ; ilyen állapotban a kapott nyers 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2-amino-anilint közvetlenül felhasználhatjuk az S-metil-tiokarbamid-szulfáttal való reakcióhoz a fent ismertetett módon. A 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2-amino-nitro-benzolt oly módon állítjuk elő, hogy 6 g fém-nátriumot 500 ml abszolút etanolban oldunk, az oldathoz 64 g 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzolt adunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilárd kálium-hidroxid felett szárítjuk, amikoris termékként 70 g 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzol-nátriumsót kapunk. 13,4 g 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzol-nátriumsót 100 ml acetonban, 7,5 g piperidino-etil-klorid hozzáadásával vízfürdőn 3 óra hosszat keverünk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot híg ecetsavban oldjuk és az oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az így felszabadított 4-[3-(2-piperidil-etoxi)-fenoxi]-2-amino-nitrobenzol elkülönítése céljából a kapott emulziót etil-acetáttal kezeljük ; a szerves oldószeres fázisból az oldószert elpárologtatjuk és így maradékként 17 g mennyiségben, olajszerű alakban kapjuk a kívánt vegyületet, amelyet ebben az állapotban közvetlenül felhasználhatunk a következő hidrogénezési reakciólépésben. A fenti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzolt oly módon állítjuk elő, hogy 190 g 4-(3-metoxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzolt tízszeres mennyiségű vizes 48%-os hidrogén-bromid-oldattal 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-acetát-oldattal felvesszük és az így kapott elegyet vízfürdőn egy ideig keverjük. A kivált nyers terméket leszívatással elkülönítjük, majd tisztítás céljából etil-acetátban oldjuk, az oldatot némi aktívszén hozzáadásával derítjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel elkeverjük és a szilárd terméket elkülönítjük. Ily módon 163 g tiszta 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzolt kapunk, amely 137 °C-on olvad. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az alábbi példákban felsorolt további hasonló vegyületeket is, a példákban ugyancsak megadott megfelelő kiindulási anyagokból, a megadott közbenső termékeken keresztül. 2. példa Kiindulási anyag: 4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenoxi]-2-amino-anilin, Közbenső termékek: 4-(3-hidroxi-fenoxi)-2-amino-nitrobenzol, op.: 137 °C, 4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenoxi]-2-amino-nitrobenzol (olajos); Végtermék: [3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-[2-karbometoxiamino-benzimidazolil-5(6)]-éter, op.: 190 °C, boml. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
