172137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxipropanolamin származékok előállítására
3 172137 4 elegyhez egy sósavas 1—4 szénatomszámú alkanolt, előnyösen etanolt adunk, és a kapott 1-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrokloridból az amino-propanol-bázist kívánt esetben felszabadítjuk vagy azt valamely más savaddíciós sóvá alakítjuk vagy a racém l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-bázist ismert módon rezolváljuk. A fenti új típusú epoxid-gyűrűnyitás az irodalomban ismeretlen. Emellett szakember szátnára meglepő, hogy a találmány szerinti reakció csakis N-helyettesített-formimidsav-észterekkel hajtható végre. A találmány szerinti eljárás körülményei között ugyanis sem N-terc-butil-formamid, sem más N-terc-butil-imidsav-észter nem vihető reakcióba. így a találmány szerinti reakcióban a formimidsav-észterek teljesen specifikusan viselkednek. A találmány szerinti eljárásban reagensként használt N-terc-butil-formimidÿav 1—4 szénatomszámú alkil-észtereit úgy állíthatjuk elő, hogy N-terc-butil-formamidot dialkil-szulfáttal [Chem. Bér. 98, 2754 (1965)], vagy klórhangyasav-alkilészterrel [J. Org. Chem. 34, 292 (1969)] O-alkilezünk, majd az így kapott N-terc-butil-formamidsav-észterek savaddíciós sóiból szerves vagy szervetlen bázissal a formimidsav-észter-vegyületeket felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidrogénkloridot kívánt esetben bázissá vagy valamely más savaddíciós sóvá alakítjuk. A sóképzésre alkalmas savak például a brómhidrogénsav, foszforsav, kénsav, borkősav, almasav és citromsav. A találmány szerinti eljárással kapott racém terméket kívánt esetben oly módon bontjuk szét optikai antipódjaira, hogy a ( + )- vagy ( — )-dibenzoil-borkősavval képezhető diasztereoizomer sópárt frakcionáltan kristályosítjuk. Hatástani vizsgálataink alapján (Fekete M. és munkatársai: First Congr. Hungarian Pharmacol. Soc. 1971, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1973. Symposium on Drugs and Heart Metabolism., 191. oldal) az 1-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid ouabain-arrhythmját gátló dózisa 3,8-szer, a ( + )- és ( — )-enantiomerek megfelelő dózisai pedig 7-szer kisebbek mint a propranololé [kémiai neve: 1-izopropil-amino-3-(a-naftiloxi)-2-propanol-hidroklorid]. Az elvégzett klinikai vizsgálatok szerint az 1-terc-butü-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid olyan biológiai hatásokkal rendelkezik, melyek mind kvalitatív, mind kvantitatív értelemben felülmúlják a jelenleg forgalomban levő béta-adrenerg-blokkolókat. így: — essentialis keringési hyperkinesisben, a vegyület már 2,5 mg p. o. egyszeri dózisban meglepően erős negatív kronotrop (sziv-frekvenciát csökkentő) hatást matat, a keringési időt lényegesen megnyújtja. Ezzel szemben negatív inotrop (szívizom gyengítő) hatása nem jelentős. A betegséget jellemző paraméterek kedvező változását a kezelt betegek teljes panaszmentessé válása jelzi, : , — meglepő módon az 1 -terc-butil-amino-3-(2,5-diklór fenoxi)-2-propanol-hidroklorid olyan szív-arrhythmiában szenvedő betegeken is hatásosnak bizonyult, akik más béta-adrenerg-blokkolókkal szemben [propranolol, pindolol, (kémiainév: 1 -izopropilamino-3-(4-indoliloxi)-2-propanol-hidroklorid) stb.] teljes rezisztenciát mutattak. A vegyület nemcsak sinus tachycardiaban, supraventricularis paroxysmalis tachycardiaban pitvarlebegés esetén, arrhythmia absoluta tachycardiás formáiban volt hatásos (ezekben a kórformákban a terápia 100%ban volt hatásos), hanem kamrai extrasystoliában is. Ez utóbbi esetek 50%-ában tçljes hatást, vagy az extrasystolék számának legalább 50%-os csökkenését eredményezte (Mint ismeretes, az eddig forgalomba került béta-adrenerg-blokkolók kamrai ritmuszavarok kezelésére általában nem alkalmasak !), — az l-terc-butil-amino-3-(2,5-diklór-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid a már eddig forgalomba került béta-blokkolóktól eltérően relatíve alacsony dózisban [középérték: 30,3 mg/nap] is jelentősen csökkenti a középsúlyos hypertoniás betegek vérnyomásértékét, — anginás panaszokban szenvedő betegeken történt megfigyelések szerint a vegyület nemcsak az anginás rohamok számát csökkenti, hanem az EKG-val kimutatható, a betegséget jellemző kóros eltéréseket is megszünteti. Kiemelendő, hogy a vegyület klinikai alkalmazásai során a meglepően erős terápiás hatást nem kísérte a béta-blokkolókra általában jellemző specifikus (kardiodepresszív, légzésfunkciót rontó), vagy aspecifikus (vérképzőrendszer, májfunkció, vese, anyagcsere stb.) mellékhatás, sem az egyes béta-blokkolókat jellemző mellékhatás [például a practolol (kémiai neve: 4-(2- -hidroxi-izopropilamino-propoxil-acetanilid-(-hidroklorid)] okozta szemkárosodás, fibrosus peritonitis, lupus erythematoides-szerű elváltozás). A találmány szerinti eljárás számos előnnyel rendelkezik az eddig ismert eljárásokhoz képest. Ezek az előnyök a következők : — a reakció szelektív, így tiszta végterméket ad, — a formimidsav-észter reagensben az amino-rész védett, így a reakció folyamán nem kéletkeznek melléktermékek, — a teljesen újszerű reakció magas (80% körüli) kitermelési értéket ad, — a felhasznált formimidsav-észter reagens nem mérgező,'nem tűzveszélyes, nem illékony, — a reaktánsokat közel sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, — a reakció igen gyorsan, szinte pillanatszerűen végbemegy, — a reakció szobahőmérsékleten elvégezhető, nincs szükség hosszabb időtartamú hőközlésre, — a reakció befejeztével közvetlenül a terápiás célra alkalmas hidrogénklorid-só képződik, mely a reakcióelegytől egyszerű módon, szűréssel elkülöníthető. A találmány szerinti eljárással nemcsak racém, hanem optikailag aktív vegyületek is előállíthatok, ha megfelelő optikailag aktív epoxidot alkalmazunk kiindulási anyagként, vagy elvégezzük a racém vegyület optikailag aktív izomerjeire való szétválasztását. Optikailag aktív l,2-epoxi-3-(2,5-diklór-fenoxi)-propán kiindulási anyagot a megfelelő racém vegyületekhez hasonlóan (lásd: 1 337 921 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást) 2,5-diklór-fenol-nátriurúsóból és optikailag aktív epi-halogén-hidrinből [lásd: Bér. 47) 1856, 2884 (1914) és 48) 1863 (1915)] állíthatunk elő. A ( — )-1,2-epoxi-3-(2,5-diklór-fcnoxi)-propán kiindulási anyagot úgy is előállíthatjuk, hogy a (+)-l-(2,5- -diklór-fenoxi)-3-(4-tolucá-szulfoailoxi)-2-propanolt lúggal reagáltatjuk [lásd: J. Med. Gh«m. 1« (l»73)J. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
