172132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-kloroszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 172132 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja : 1975. XII. 23. (El—661) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 205/08 C 07 D 499/00 ORSZÁGOS Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1974. XII. 24. (536 273), 1975. XI. 19. (632 732) Közzététel napja: 1978. I. 28. C 07 D 403/04 C 07 D 409/12 TALÁLMÁNYI f V' * ' \ HIVATAL Megjelent: 1979. IV. 30. 1 * Feltaláló: Tulajdonos: Kukolja Stjepan Paul, vegyész, Indianapolis, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-klórszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására 1 A találmány 2-klórszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik, amelynek során egy penom-3-karbonsav-szulfoxidésztert N-klór-halogénező szerrel reagáltatunk 75 C° és 135 C° közötti hőmérsékleten. A szulfinilkloridok sztanniklo- 5 riddal történő reakció útján 3-exometiléncefam-4-karbonsav-szulfoxiddá alakíthatók, amely cefalosporin-antibiotikumok előállításánál közbenső termék. Az utóbbi időben nyilvánosságra került 3 843 682 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadat- 10 mi leírásban eljárást írnak le 3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-imido-l-azetidinil)-3-butenoát-észterek előállítására, amelyeket más néven „2-klórszulfinil-3-imido-azetidin-4-on” vegyületeknek is neveznek. Ezek a vegyületek a megfelelő penicillin-szulfoxidészterekből állít- 15 hatók elő oly módon, hogy ez utóbbiakat szulfinilkloriddal reagáltatják 75 C°-tól 120 C°-ig terjedő hőmérsékleten. Ezek a vegyületek, amelyek ezzel az ismert eljárással állíthatók elő, kizárólag a 3-imido-helyettesített-2- -klórszulfinilazetidin-4-on-származékok, mivel az el- 20 járás a 6-imido-penicillin-szulfoxidészterekre, mint kiindulási anyagokra korlátozódik. Ott nem történik említés arról, hogy mi használható vagy mi lenne előnyösen alkalmazható vagy könnyen hozzáférhető, azaz a 6- -amido-penicillin-szulfoxidészterekről, ideszámítva a ter- 25 mészetesen előforduló penicillin G és/vagy penicillin V könnyen hozzájutható penicillin-szulfoxidszármazékait is. Abban az esetben, ha megkíséreljük elvégezni a 3 843 682 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett reakciót és 6-ami- 30 2 do-penicillin-szulfoxidésztert használunk kiindulási anyagként, a kapott termék egy komplex-elegy, amely nem tartalmaz 2-klórszulfinilazetidin-4-on-terméket, vagy legalábbis olyan kis mennyiségben, hogy szokásos analitikai módszerekkel nem mutatható ki. Ezért az említett módszer, mivel a penicillinszulfoxid kiindulási anyag 6-os helyzetében egy amid-hidrogén távollétét követeli meg, a módszerrel velejáró és jelentős hátrányokkal rendelkezik, ugyanis először a penicillin természetesen előforduló 6-helyettesítőjének az eltávolítását teszi szükségessé, másodszor pedig az imido-szubsztituens lehasítását igényli annak érdekében, hogy lehetővé váljék az újraacilezés az előállítandó antibiotikus végtermék szubsztituensének a bevitelére. Azt találtuk, hogy előállíthatok szulfinilklorid közbenső termékek 6-amido-penicillinszulfoxidészterekből akkor, ha megváltoztatjuk a reakciókörülményeket és az alkalmazandó halogénező szert. Ezzel lehetővé válik az, hogy a penicillinszulfoxid kiindulási anyag 6-os helyzetében az amid-hidrogén blokkolásának a szükségességét elkerüljük valamely imid-származékká történő átalakítás során. így tehát a találmány elsősorban a nehezen hozzáférhető vegyületek előállítására szolgáló eljárásra irányul. A találmány szerinti eljárás útján előállított 2-klórszulfinilazetidin-4-on-vegyületeknél gyűrűzárás végezhető és így 3-eximetiléncefam-szulfoxidészter állítható elő. A 2-klórszulfinilazetidin-4-on-vegyületeknek a megfelelő 3-exometiléncefam-szulfoxidokká történő ciklizálását Friedel-Crafts katalizátorral segített intramolekuláris reakcióval valósíthatjuk meg, amely a klórszulfinil-172132 1
