172093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2-ureido-2fenil-acetamido)-7-metoxi-3-[5-(1-metil-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
172093 3 4 Példa 7(2-Ureido-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav 5 0,10 mól D-2-amino-2-fenil-ecetsavat 150 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 8,1 g káliumcianátot adunk. Az így kapott keveréket körülbelül 80 C°-ra melegítjük, és a kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten mintegy 24 óra hosszat 10 állni hagyjuk. Ezután az oldatot sósavval 3,5—5 pH-értékre megsavanyítjuk, mire az a-ureido-vegyület kiválik. 0,10 mól a-ureidosav 100 ml acetonnal készült és 10,1 g trietilamint tartalmazó oldatát 0 és -20 C° között 10,8 g klórhangyasav- 15 -etilészterrel körülbelül 30 perc alatt vegyes karbonsavanhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidrid oldatához 0,1 mól 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidril-észter 400 ml acetonnal készült és 10,1 g trietilamint tartalmazó hideg (kb. -10 C°) 20 oldatát adjuk és a reakciókeveréket 0 C° körül 30—45 percig erőteljesen keverjük. Az oldatot bepároljuk úgy, hogy az acetont szobahőmérsékleten vagy ez alatt elpárologtatjuk. A maradékhoz 1 liter etilacetátot adunk, és az oldatot 2 ízben 25 200 ml jéghideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel, 2 ízben 200 ml 0.5 mólos sósavval és ismét 100 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyület benzhidrilészterét 30 kapjuk. A szabad sav előállítására 1 g észtert és 500 mg anizolt feloldunk 20 ml jéghideg trifluorecetsavban, és az oldatot 30 percig 0-5 C°-on tartjuk. A savas oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a 35 maradékhoz 50 ml vizet adunk, és pH-értékét 1 rajz, 2 nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítva a terméket feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk. Ha a vizes oldatot liofilizáljuk, a termék nátriumsóját kapjuk, és megsavanyítva a cím szerinti vegyület válik ki. 7-(2-Ureido-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-3--[ 5-( 1-metil-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsav 0,026 mól fenti termék, 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát és 3,8 g l-metil-tetrazolil-5-tiol 200 ml, 6,4 pH-értékű foszfát-pufferrel készített oldatát 60 C°-on, 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 3 pH-értékre megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektruma (CD 3COCD 3 + CD 3 OD) ppm: 3,40, 3,60 (2H, kvartett, J=l8,0Hz, C(2 )-H 2 ), 3,46 (3H, szingulett, OCH3 ), 3,93 (3H, szingulett, NCH3 ), 4,20, 4,47 (2H, kvartett, J=14,0 Hz, -CH2 -S-tetrazol), 5,03 (IH, szingulett, CG)-H, 7,10-7,65 (5H, multiple«). Szabadalmi igénypont: Eljárás az I képletű új 7-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-3-[5-(l-metil-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a II képletű 7-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-7--metoxi-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat 1 -metil-tetrazolil-5-tiollal reagáltatjuk. 2 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 784649 - Zrínyi Nyomda
