172075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás galakto-vagy glükofuranoz- vagy-piranóz-származékok előállítására
172075 általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló, a 3-as helyzetben azonban alkil-szubsztituenst tartalmazó glükofuranóz-származékok előállítását írja le. E vegyületek szintézise agresszív közeget és viszonylag magas hőmérsékletet igényel, amely rontja a végtermék hozamát és a reakció szelektivitását. A találmány szerinti új eljárással az (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket, továbbá azok savaddíciós sóit az ismert módszereknél előnyösebb eljárással állítjuk elő. A reakció során nem alkalmazunk erélyes körülményeket, így kiküszöbölhetjük a végtermék bomlásából és a reakció szelektivitásának romlásából származó hozamcsökkenéseket. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R a, R b és a szaggatott vonal jelentése a fenti - egy Hal-Rd általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával reagáltatunk - ahol Hal halogénatomot jelent, és R jelentése (i) -(CH2 ) n -Het általános képletű csoport, ahol n és Het jelentése a fentig vagy (ii) -A-X általános képletű csoport, ahol A jelentése a fenti és X ciano-csoportot, aminokarbonil (H2N-CO-) csoportot vagy egy -NR^R2' általános képletű csoportot jelent, ahol R1 ' és R 2 ' jelentése azonos R1 és R 2 a fent közölt jelentésével, azonban R1 ' és R 2 ' egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot-, és amennyiben reagensként olyan Hal-R általános képletű vegyületet használtunk fel, ahol Rd -A-X általános képletű csoportot és ezen belül X cianovagy aminokarbonil-csoportot jelent, a kapott terméket redukáljuk, és kívánt esetben a kapott termék egyik vagy mindkét -CRaR b csoportját hidrolitikusan lehasítjuk, mimellett a redukció és a hidrolízis sorrendjét adott esetben felcserélhetjük, és kívánt esetben valamely így kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek - az Rc helyén -A-NR'R 2 általános képletű csoportot és ezen belül R1 és R 2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó származékok kivételével - új anyagok. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ezek az új vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és elsősorban vírusellenes hatással, továbbá egyes rákos megbetegedésekkel szemben tumorgátló aktivitással rendelkeznek. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó ismert származékok előállítását közlő J. Chem. Soc. 1961, 2926-30 szakcikk semmiféle utalást nem tartalmaz arra vonatkozólag, hogy e vegyületek biológiai aktivitással rendelkeznének. Ismert, hogy sok betegséget, melyet bizonyos élő mikroorganizmusok idéznek elő, hatásosan kezelhetünk úgy, hogy egy antibiotikum gyógyászatilag hatásos mennyiségét juttatjuk a szervezetbe. Ismert ugyanakkor az is, hogy az antibiotikumok vírusfertőzésekkel szemben hatástalanok, mert nem képesek visszaszorítani a vírusrészecskék sarjadzását. Vírusfertőzések kezelésére eddig már számos vegyületet javasoltak, e vegyületek azonban nem terjedtek el a gyógyászati gyakorlatban. A korábban ismert vírusellenes hatóanyagok hátrányos 5 tulajdonsága, hogy rendszerint csak kismértékű vírusellenes aktivitással rendelkeznek, és csak csekély mértékben befolyásolják a vírusfertőzés lezajlását. Az ismert vírusellenes szerek legfőbb hátránya, hogy nem alkalmazhatók a vírusok széles 10 spektrumával szemben. A szűk hatásspektrumú gyógyszerek alkalmazása a gyakorlatban igen sok nehézséget okoz, ugyanis általában igen nehéz a fertőzést okozó vírust pontosan azonosítani, a megfelelő hatású szer kiválasztásához pedig a 15 fertőzéskeltő vírus előzetes ismerete elengedhetetlen előfeltétel. Számos ismert vírusellenes hatóanyag további hátrányos jellemzője, hogy a szervezetben káros mellékhatásokat fejtenek ki. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) és 20 (H) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok a szervezetbe juttatva olyan biológiai reakciókat váltanak ki, amelyek az élő sejteket vírusfertőzésekkel szemben ellenállókká teszik. Az új vegyületek által kiváltott biológiai reakciók 25 továbbá arra is alkalmasak, hogy egyes daganatok kifejlődését leállítsák vagy visszaszorítsák. Az új vegyületek igen előnyös tulajdonsága, hogy gyógyászatilag igen hatásosak, aktivitásukat kis koncentrációban is kifejtik, a kívánt hatás megjele-30 néséhez szükséges koncentrációban semmiféle káros mellékhatást nem váltanak ki, és toxicitásuk kis érték. A szövettenyészeteken (azaz in vitro körülmények között) és az állatkísérletekben (azaz in vivo körülmények között) végzett vizsgálatok 35 eredményei szerint e vegyületek terápiás indexe minden esetben 50-nél nagyobb érték. Az (I), illetve (II) általános képletű új vegyületek további előnyös sajátsága, hogy zsírszövetekben viszonylag jól oldódnak, így javul a 40 gyógyhatású anyag transzportja a kívánt szövetekbe, és fokozódik a gyógyhatású anyag koncentrációja a kezelni kívánt szövetekben. Az (I), illetve (II) általános képlet körébe tartozó új vegyületek különösen alkalmasak meleg-45 vérű állatok kezelésére széles spektrumú vírusellenes anyagokként. E vegyületek - az ismert vírusellenes szerekkel ellentétben - mind az RNS-, mind a DNS-vírusokkal szemben igen erős vírusellenes hatást fejtenek ki. E vegyületek 50 különböző állati és emberi szövettenyészeteken kiemelkedően nagy mértékben gátolják a legkülönfélébb vírusok (így Herpes simplex, Influenza A, mumpsz, poliovirus és rhinovirus) többszöröződését, és visszaszorítják a vírusok okozta sejtkáro-55 sodásokat. Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint a vegyületek Influenza A vírusfertőzés esetén 50-85%-kal csökkentik a mortalitást. A találmány szerinti eljárással előállítható, új vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmaz-60 ható savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké, például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformákká alakíthatjuk. Orálisan adagolandó készítmények előállítása esetén a hatóanyagokat ismert töltő-65 anyagokkal és/vagy segédanyagokkal, például ke-2
