172068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizidinek aszimmetrikus szintézisére
11 172068 12 8. példa l-[ß-ffidroxi-0-(-)-mentUoxikarbonil-etil]-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidin A 7. példa szerinti eljárással előállított l-[/3-acetoxi-/J-(-)-ment iloxikarbonil-etil]-l -etil-1,2,3,4,6,7--hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint 150 ml metanolban 5,0 g palládiumos csontszén jelenlétében hidrogénezzük (hidrogénfelvétel: 195 ml). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. Vizes katalizátor alkalmazása esetén a visszamaradt terméket abszolút benzollal történő azeotróp desztillációval vízmentesítjük. Kitermelés: 8,1 g cím szerinti vegyület. Infravörös színkép (KBr): 3300 (indol -NH-), 1725 cm-1 (észter =CO). Tömegspektrum (MS m/1%) = 522 (14t, 40), 521 (25), 507 (2), 479 (2), 463 (7), 462 (6), 383 (6), 367 (9), 262 (100). 9. példa (-)-l -(0-Hidroxi-ß-metoxikarbonil-etü)-l --etil-1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3-a]kinolizilidin A 8. példa szerinti eljárással előállított 8,1 g l-(0-hidroxi-0{-)-mentüoxikarbonü-etii)-l-etiI-l,2,3, 4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint 0,35 g nátriumot tartalmazó 150 ml abszolút metanolban a nedvesség kizárása közben (kalciumkloridos cső alkalmazásával) 5-6 órán át forraljuk. Már forrón megindul a racém 1 -(jMüdroxi-ß-metoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo{2,3-a]kinolizidür kristálykiválás (ha nem, célszerű az oldatot beoltanunk). A reakcióelegyet jeges vízben hűtjük és a kivált racém vegyületet leszívatjuk, metanollal, vízzel, majd újra metanollal mossuk. Súlya: l,20g. Olvadáspont: 234C°. A nátriummetilát-metanolos anyalúgot 1,5 ml jégecettel savanyítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a mentől eltávolítására petroléterrel mossuk, majd diklórmetánban oldjuk és 5%-os nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 10 ml metanolban oldjuk, majd az oldat pH-ját 70%-os perklórsawal 5-re állítjuk be. A kivált (-)-l-(0-hidroxi-/J-metoxikarbonil-etii)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk. Az így nyert 0,80 g sót 2 ml dimetilformamidban oldjuk, 1 :1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk a kivált £Ím szerinti vegyületet leszívatjuk és vízzel mossuk. Olvadáspont: 235 C°. Kitermelés: 0,60 g. [a]ls = -88° (c= 1, kloroform). A racém l-(j3-hidroxi-^-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint dibenzoil-borkősawal rezolváljuk, így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk. össztermelés: 1,1 g cím szerinti vegyület (22% az 1 -etil-2,3,4,6,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium perklorát sóra számítva). 10. példa (-)-(j3-Hidroxi-/J-etoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-10 -indolo[2,3-a]kinolizidin A 8. és 9. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a redukció után kapott l-[j3--hidroxi-|3-(-)-mentiloxikarbonil-etil]-l-etil-1,2,3,4, 15 6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint 0,35 g nátriumot tartalmazó 150 ml abszolút etanolban forraljuk. Az oldatból forrón kivált racém l{ß-hidroxi-/3-etoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidint leszívatjuk, 20 etanollal, vízzel, majd újra etanollal mossuk. Súlya: 1,30 g. Kitermelés: 22,6%. Olvadáspont: 243-244 C°. Analízis eredménye a C22 H 30 N 2 O 3 összegképlet 25 (mólsúly: 370,48) alapján: számított: C =71,32%, H=8,16%, N = 6,79%, 30 talált: C =71,18%, H =8,09%, N = 6,88%. Infravörös színkép (KBr): 3220 (-OH, -NH-), 35 1472 cm" 1 (-COOC 2H 5 ). Az anyalúgból a 9. példa szerint eljárva 0,90 g cím szerinti vegyület perklorát sót nyerünk. A bázis felszabadítása után 0,65 g cím szerinti vegyü-40 letet kapunk. Olvadáspont: 220-222 C°. [a]l° = -74° (c=l, kloroform). Infravörös színkép (KBr): 3600 (-OH, (NH-), 45 1760 cm" 1 (-C00C 2H S ). A racém vegyület dibenzoil-borkősawal történő rezolválása után 0,60 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. össztermelés: 1,25 g (23,5% az l-etil-2,3,4,6, 50 7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizidinre számolva). 11. példa (-)-Ó3-Hidroxi-^-etoxikarbonil-etil)-l -55 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2i3-a]kinolizin A 6. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 1,0 g racém és optikailag aktív l-(ß-60 -hidroxi-0-karboxi-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidin keveréket 20 ml sósavas etanolban 3 órán át forraljuk. Az oldószer felesleget vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml jeges vizet adunk, tömény vizes ammónium-65 hidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk és diklór-6
