172063. lajstromszámú szabadalom • Eljkárás allergiaellenes N-(5-tetrazolil)- 1-oxo-6-alkoxi-1H-pirimido[1,2-a]-kinolin-2- karboxamid-származékok előállítására
17 172063 18 17. példa Az N-(5 '-tetrazolil)-l -oxo-6-metoxi-l H-pirimido[l,2-a]kinolin-2-karboxamid vizes oldatát (amely milliliterenként 3 mg aktív hatóanyagot tartalmaz) egy szokásos porlasztós üvegbe tesszük (amilyet például a Vaponephrin Co. Edison, N.J. cég hoz forgalomba). 0,42 atmoszféra túlnyomással 6 perc alatt benyomatjuk az oldatot egy lezárt, 20 cm x 20 cm x 30 cm méretű műanyag tartályba, amelynek 4 patkány fejéhez csatolható 4 kivezetése van. Egymás mellett négy patkánynak adagoljuk az anyagot oly módon, hogy csak a fejük kerüljön érintkezésbe az a eroszollal.A nyert eredményeket a korábban bemutatott PCA-teszt-módszerrel értékeljük ki. 18. példa Aeroszol szuszpenzió Az N-(5'-tetrazolil)-l-oxo-6-metoxi-lH-pirimido[l,2-a]kinolin-2-karboxamid (allergiaellenes hatóanyag) és az alább a) pont alatt felsorolt egyéb anyagok keverékét golyósmalomban 1 -5 mikron részecskeméretűvé aprítjuk. Ezután egy szeleppel és a b) hajtóanyaggal felszerelt tartályba töltjük az ily módon nyert szuszpenziót, mégpedig úgy, hogy a szelep kivezető csövén át kb. 2,45-2,80 atmoszféra túlnyomással, 20 C° hőmérsékleten belenyomatjuk. „A" Szuszpenzió Százalék a) Allergiaellenes szer Izopropil-mirisztát Etanol 0,25 0,10 26,40 b) 1,2-Diklór-tetrafluor-etán és 1 -klór-pentafluor-etán 60 : 40 arányú elegye 73,25 „B" a) szuszpenzió Allergiaellenes szer Etanol Százalék 0,25 26,50 b) 1,2-Diklór-tetrafluor-etán és 1-klór-pentafluor-etán 60 :40 arányú elegye 73,25 1 -Oxo-6-metoxi-l H-pirimido[l ,2-a]kinolin-2-karbonsav-etil-észter legítés után a termék kezd kikristályosodni, összesen 45 percig melegítjük az elegyet, majd lehűtjük. A terméket, a (4-metoxi-2-kinolil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észtert, 350 ml etanolból átkristá-5 lyosítva, vattaszerű szilárd anyag formájában nyerjük, olvadáspont: 136,5—137,5 C°. Analízis a Ci8H2 oN 2 Os képlet alapján: 10 számított: C = 62,78%, H = 5,85%, N = 8,14%, 45 A példákban szereplő eljárások kiindulási anyagainak előállítása: 55 A) 60 talált: C =62,72%, N = 8,37%. H = 6,10%, 15 2. 350 ml Dowtherm A-hoz 100C°-on 55 g (0,16 mól) az 1. pontban leírtak szerint nyert terméket adunk, és az ily módon nyert tiszta sárga oldatot 1,75 órán át 220-233 C°-on melegítjük. 20 Lehűtjük a reakcióelegyet, 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd háromszor 120 ml 1 normál sósavval kirázzuk. Egyesítjük az extraktumokat, 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a termék kikristályosítása céljából lehűtjük. Kiszűrjük, 25 és egymás után etanolból, benzol és ciklohexán 1 :1 arányú elegyéből, majd megint etanolból átkristályosítjuk a nyersterméket, ily módon 15,5 g sárga kristályos anyagot nyerünk, olvadáspont: 130-130,5 C°. 30 3. Alternatív módon, a 2. pontban leírt eljárást megismételjük, de most 3,5 g (4-metoxi-2-kinolil)-amino-metilén-malonsav-dietil-észterből indulunk ki. Lehűtjük a kész reakcióelegyet, 150 ml ciklohexán-35 nal hígítjuk, így a nyersterméket gumiszerű barna anyag formájában csapódik ki. Kristályos formában nyerhetjük ezt az anyagot, ha felforraljuk a meghígított reakcióelegyet, és forrón szűrjük. Lehűléskor sárga kristályok formájában kikristályosodik a 40 termék és kiszűrhető. Termelés: 1,1 g. Etanolból átkristályosítva tovább tisztíthatjuk a terméket. B) Az A/l. és A/3, pontban leírt módon eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva állítjuk elő az alább felsorolt, IV általános képletű vegyületeket. Legtöbb esetben a reakcióelegy ciklohexánnal való hígításakor kristályosan kiválik a termék, 50 és nem szükséges, hogy forrón megszűrjük az elegyet. R3 Rí R2 Olvadáspont (C°) -OCH3 H -OCH3 H -OCH3 H 1. 34 g (0,196 mól) 2-arnino4-metoxi-kinolint és 46,8 g (0,216 mól) etoxi-metilán-malonsav-dietil-észtert vízfürdőn melegítünk. 10 perces melegítés után tiszta olvadék keletkezik, majd 20 perces me- 65 -OCH3 OC2 H 5 H H -OCH3 184-185 a 178-179 -CH3 139-141 H 143-145 F 141-143 9
