172048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5- merkapto-metil-piridinium)-etán-1,2 -diszulfonát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. V. 07. (ME-1974) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. V. 09. (576 055) Közzététel napja: 1977. XII. 28. Megjelent: 1978. XII. 30. 172048 Nemzetközi osztályozás: C07D 213/66, A 61 K 31/44 Feltalálók: Dorn Peter Conrad vegyész, Plainfield, Jones Howard vegyész, Holmdel, Jacobus Penman David vegyész Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck Co., Inc.,Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás bisz-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroxirnetil-5-merkaptometil-piridiniurri)-etán-1,2-diszuIfonát előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új bisz(2-metil-3--hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptopiridiniurn)- etán-1,2-diszulfonát előállítására, amely a korábban ismert, gyógyászati készítményként használt 5-merkaptopiridoxin-hidrokloridot és -hidrobromidot felülmúlja hatásában. A találmány tehát gyógyászatilag aktív 2-metil-3--hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptometilpiridin etánszulfonsavas addíciós sója előállítására vonatkozik, amely vegyület fizikailag, kémiailag és gyógyhatás szempontjából is az ismert gyógyászatilag aktív 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5- merkaptometilpiridin (5-merkaptopiridoxin vagy 5—MP) javított formája. Az 5-MP farmakológiai tulajdonságai a 3 852 454 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak leírva 10 15 A találmány közelebbről az I képletű -bisz-(2--metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptopiridi- 20 nium) etándiszulfonsavas addíciós sója, valamint az új vegyületet hatóanyagként tartalmazó, reumás antritisz kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 25 Az 5-merkaptopiridoxin farmakológiailag aktív sugárvédő hatású és reuma ellenes hatású szer, amelyet előnyösen gyógyászatilag elfogadható savval alkotott sója formájában, mint például hidroklorid vagy hidrobromid formájában alkalmaznak. 30 Azt találtuk, hogy az irodalomban említett sók majd mindegyike és különösen a hidroklorid kémiai instabilitásuk és más nem-kívánatos tulajdonságuk folytán komoly fizikai, kémiai és/vagy gyógyászati hátrányokkal rendelkeznek. Meglepően azt találtuk, hogy a bisz-(2-metil-3--hidroxi-4-hidroximetil-5-merkapto-metil-piridinium)etándiszulfonát (edizilát) nem rendelkezik ezekkel a hátrányokkal és ezért felülmúlja az eddig használt gyógyszerformákat. Összehasonlító vizsgálatokkal bizonyítottuk a vegyületek jobb kémiai stabilitását. A 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptometil-piridin sóinak (etán-l,2-diszulfonát, foszfát, szulfamát, nitrát és a hidroklorid) relatív stablitását úgy értékeltük, hogy a tiszta, még nem kikészített vegyületet magas hőmérsékletnek tettük ki. A 80C°-on és 105C°-on kapott magas hőmérsékleti adatot használjuk általában a gyógyszeriparban, a vegyületek lehető legrövidebb idő alatt történő screenelésére. Ha több vegyület vagy só áll rendelkezésre, összehasonlító adatot kapunk, amelyek révén a stabilitás szerint rangsoroljuk a vegyületeket. A hőhatásnak kitett sók érintetlen tiolcsoportját kolorimetriásan is megvizsgáltuk. Az etándiszulfonátot, a hidrokloridot és a szulfamátot NMR analízisnek is alávetettük, hogy a kémiai analízis eredményeit ellenőrizzük. Az NMR elemzés adatai megerősítették a kémiai adatokat. A kapott adatokat az 1. táblázat tartalmazza. 172048