172045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(1,2-di-htt-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4 karbonsav-származékok előállítására
15 172045 16 14-17. példák 5,44 g 7-aminocefalosporánsavat 50 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk és 4g 10 ml vízmentes kloroformban oldott trietilamint adunk cseppenként a keletkező szuszpenzióhoz hűtés (0C ) és keverés közben. Az elegyet -5 C°-ra hűtjük és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,75 g 20 ml vízmentes kloroformban oldott fenoxiacetilkloridot. A keverést 1 óra hosszat tovább folytatjuk -5C°-on, utána 2 óra hosszat 20C°-on és az elegyet erőteljes keverés közben 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes réteg pH-ját 7,5-re állítjuk és a kloroformot 40 C° alatti hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot adunk és a vizes réteg pH-ját keverés közben 1,8-ra állítjuk híg sósavval. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és vízzel mossuk, majd keverés közben addig adunk hozzá 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, ameddig a vizes réteg pH-ja 6,2 nem lesz. A vizes réteget ezután elkülönítjük és liofilizáljuk. Ily módon 5 7-(fenoxiacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. NMR spektrum (D 20-DSS) 5 (ppm): 2,10 (singlet, 3H, -0-COCH3 ), 3,17 és 3,58 (AB kvartét, 2H, 2-CH2 , J AB = 17Hz), 4,60 (singlet, 2H, 10 -0-CH2 -CONH-), 5,075 (düblet, IH, 6-H, J = 4,8Hz), 5,73 (düblet, IH, 7H, J = 4,8Hz) és 6,87-7,45 (multiplet, 5H, benzolgyűrű-proton). A 2. példában leírt módon reagáltatjuk a 7-(fen-15 oxiacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót különböző (III) képletű 1,3,4-triazol-vegyületekkel és így a kívánt (I2 ) képletnek megfelelő és a 2. Táblázatban megadott vegyületeket kapjuk. 2. Táblázat Példaszám Az (I2 ) vegyület R helyettesítője Kitermelés % UV-abszorpciós spektrum NMR-spektrum Példaszám Az (I2 ) vegyület R helyettesítője Kitermelés % UV-abszorpciós spektrum (D2 0-DSS) 6 (ppm) *5i? (mii) (Ei?m ) H 6-os helyzet düblet (J=Hz) H 7-es helyzet düblet (J = Hz) 14. (0 81,0 267-268 mjLt (198) 5,05 (J = 4,8 Hz) 5,63 (J = 4,8 Hz) *5l? (niM) (Ei?m ) H 6-os helyzet düblet (J = Hz) H 7-es helyzet düblet (J = Hz) 15. (g) 77,0 262 mn (192) 267-268 mu 5,05 (J = 4,8 Hz) 5,635 (J = 4,8Hz) 16. (h) 73,5 264 mii (180) 267-267 m/x 5,08 (J = 4,7 Hz) 5,70 (J = 4,7 Hz) 17. (0 43,4 249,5 mju (205) 5,03 (J = 4,8 Hz) 5,61 (J = 4,8Hz) 18-21. példák 50 2,72 g 7-aminocefalosporánsavat 30 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 C°-ra hűtjük, majd keverés közben 2,20 g trietilamint adunk a szuszpenzióhoz, ezt követően pedig 55 az egészet -5C°-ra hűtjük és ezután 1,85 g 10 ml vízmentes kloroformban oldott fenilacetilkloridot adunk cseppenként a reakcióelegyhez ugyancsak keverés közben. A keverést tovább folytatjuk, mégpedig -5C°-on lóra hosszat, szobahőmérsékleten 60 pedig 2 órán keresztül és a hűtött elegyet 50 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező elegy vizes rétegének a pH-ját 7,5-re állítjuk erőteljes keverés közben és a kloroformot 40 C° alatti hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 65 kapott vizes oldathoz 50 ml etilacetátot adunk és a vizes réteg pH-ját híg sósavval keverés közben 1,8-as értékre állítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és vízzel mossuk. Ezután 0,5 n vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk az így kapott réteghez keverés közben és a vizes réteg pH-ját 6,0-ra állítjuk, majd liofilizáljuk. Ily módon 3,76 g 7-(fenilacetamido)cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. NMR spektrum (D 20-DSS) 5 (ppm): 2,10 (singlet, 3H, -0-COCH3 ), 3,31 és 3,68 (AB kvartét, 2H, 2-CH, JAB = 18Hz), 3,71 (singlet, 2H, C6 H 5 -CH 2 -CONH-), 5,10 (düblet, IH, 6-H, J = 4,7Hz), 5,65 (düblet, IH, 7-H, J = 4,7Hz), 7,42 (singlet, 5H, benzolgyűrű-proton) és 4,95 és 4,71 (düblet, 2H, 3-CH20, J = 13 Hz). 8
