172027. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1-[béta-aril-béta(r-oxi)-etil]-imidazol-származékok előállítására

5 172027 6 riumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a 2,4-diklórmandulasav-metilésztert maradékként. 37 súlyrész 2,4-diklórmandulasav-metilészter 400 súlyrész metanolos oldatát ammónia-gázzal telítjük és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután bepároljuk és a maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. így jutunk a cím szerinti termékhez, op: 108,2 C°. 2. példa l-[2,4-diklór-|3-(2,4-diklórbenziloxi)-fenetU]-imidazol-nitrátsó 1 súlyrész 50%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót 45 súlyrész tetrahidrofuránnal keverünk a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 4,4 súlyrész 2,4-diklórmandulasavamid 45 súlyrész tetrahidrofurános oldatát, majd 4 súlyrész 2,4-diklórbenzilkloridot. A reakció befejezte után a reakcióelegyet további 12 órát forraljuk keverés és visszafolyatás közben, majd az egészet vízre csurgatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% metanol-tartalmú kloroformot alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és diizopropilétérből átkristályosítjuk. 2-(2,4-diklórbenziloxi)-2-(2,4-diklórfenil)-acetamidhoz jutunk, op: 142,3 C°. 6 súlyrész 2-(2,4-diklórbenziloxi)-2-(2,4-diklórfenil)-acetamid és 150 súlyrész sósav-oldat keverékét éjszakán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk benzol és n-hexán elegyéből, és így kapunk 2,4-diklórbenziloxi-2,4-diklórfenilecetsavat, op: 119,2 C°. 2 súlyrész ütium-alumínium-hidrid és 175 súlyrész l,l'-oxibiszetán állandó keverésben tartott elegyéhez szobahőmérsékleten részletekben 11 súlyrész 2,4-diklórbenziloxi-2,4-diklórfenilecetsavat adunk (exoterm reakció). A reakció befejezte után éjszakán át folytatjuk a keverést a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután híg sósav-oldat segítségével megsavanyítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. így kapunk 38%-os kitermeléssel 2,4-diklór^<2,4-diklórbenziloxi)-benzol-etanolt, op: 89 C°. 7,5 súlyrész 2,4-diklór-j3-(2,4-diklórbenziloxi)-benzol-etanol és 150 súlyrész piridin elegyét jégfürdőben hűtve keverjük, majd hozzácsepegtetünk 3 súlyrész metánszulfonilkloridot. A reakció befejeztével a keverést szobahőmérsékletén éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük és triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot először savas vízzel, majd kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéles oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és elpárologtatjuk az eluálószert. A kapott maradékot 1 : 1 arányú 2,2'-oxibiszpropán és petroléter elegyéből átristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így kapunk 5 57%-os kitermeléssel 2,4-diklór-0-(2,4-diklórbenziloxi)-benzol-etanol-metánszulfonát-sót, op: 68,6 C°. 10,5 súlyrész lH-imidazol, 13,3 súlyrész 2,4-dikló r-0-(2,4^diklórbenziloxi)-benzol-etanol-metánszulfonát-só és 180 súlyrész N,N-dimetilformamid ke-10 vérekét visszafolyatás közben éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd vízre öntjük, és háromszor extra* háljuk l,l'-oxibiszetánnal. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd fölös mennyiségű kon-15 centrált salétromsav-oldatot adunk hozzá. A keletkező nitrát-sót leszűrjük és átkristályosítjuk 2-propanol és 2,2'-oxibiszpropán elegyéből. így kapunk 73%-os kitermeléssel l-[2,4-diklór-|3-(2,4-diklórbenziloxi)-fenetil]-imidazol-nitrát-sót, a cím szerinti ter-20 méket op: 171 C°. 3. példa 25 A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,4-diklórbenzilklorid helyett ekvivalens mennyiségű megfelelő V általános képletű halogeriid-származékot alkalmazunk, és a minden egyes lépésben kapott terméket kiindulási anyagként 30 használjuk a következő lépésben. Ily módon a következő vegyületekhez jutunk: l-[2,4-diklór-j3-(p-klórbenziloxi)-fenetil]-imidazol-nitrát-só, 35 op: 161,5 C° 1 -[ 2,4-diklór-j3-(2,6-dikló rbenziloxi)-fenetil]-imidazol-nitrát-só, op: 180 C° l-[2,4-diklór-/3<alliloxi)-fenetil]-40 -imidazol-nitrát-só, op: 89,1 C° l-(j3-butoxi-2,4-diklórfenetil)-imidazol-nitrát-só, op: 127C° 45 l-[2,4-diklór-/3-(2-propiniloxi)-fenetil]-imidazol-nitrát-só, op: 126 C° l-[2,4-diklór-|3-(p-nitrofenoxi)-fenetil]-imidazol-nitrát-só, 50 op: 166 C° 1 -[ 2,4-dikló r-/3-(p-met oxibenziloxi)-fene til ]-imidazol-nitrát-só, op: 149 C° 55 4. példa A 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,4-diklórmandulasavamid és 2,4-diklórbenzilklorid helyett ekvivalens mennyiségű meg-60 felelő IV. általános képletű a-hidroxi-arilacetamid-származékokat és megfelelő V általános képletű halogenid-származékokat alkalmazunk, és a minden egyes lépésben kapott terméket kiindulási anyagként használjuk a következő lépésben. így a követ-65 kező vegyületekhez jutunk: 3