172026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1-fenil-etil)- 1H-imidazol-5-karbonsav- alkilészterek előállítására

9 172026 10 maradékot 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében oldjuk, és kénsavas kezeléssel szulfátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. A 97,8C°-on olvadó (~)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5--karbonsav-metilészter-szulfátot 60%-os hozammal 5 kapjuk, (a)l° = -22,39° (c= 1%, metanolban). 9. példa 10 5,5 súlyrész (-)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonilklorid-hidroklorid és 80 súly rész 1-propanol elegyét éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 60%-os, I5 vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket 2,2'-oxi-bisz-propánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében oldjuk, és kénsavas kezeléssel szulfátjává alakítjuk. 20 A 73,3C°-on olvadó (- )-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-propilészter-szulfát-hidrátot 60%-os hozammal kapjuk, (a)o° - -22,24° (c=l%, metanol- ban). 25 10. példa 47,5 súlyrész (-)-l-( 1-fenil-etil)-lH-imidazol-5--karbonsav-etilészter-szulfát 500 súlyrész vízzel ké- 30 szített oldatai 14 súlyrész SO^-os, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a rendszert 2 x 325 súlyrész diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxi-bisz- 35 -propánból kristályosítjuk. Termékként (-)-!-(1-fenil-ctil)-I H-imidazol-5-karbonsav-ctilésztert kapunk. 12.21 súlyrész ( )-l-( 1-fenil-etil)-1 H-imidazol-5--karbonsav-etilésztcr, 1.9 súlyrész 61.8%-os ásvány- 40 olajos nátriumhidrid-diszperzió és 50 súlyrész hexametilíbszforsav-triamid elegyét argon-atmoszférában 100('°-ra melegítjük, és az elegyet 20 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd I 10 súlyrés/. 45 benzollal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, és sósavas kezeléssel hidrokioridjává alakítjuk. A nyers sót leszűrjük, és 2,2'-oxi-bisz-propánból átkristályosítjuk. 50 * 139.5 XC°-on olvadó (4)-l-( 1 -fcnil-etil)-1H-imidazol-5-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. 11. példa 55 17,7 súlyrész ()-l-( 1-fenil-etil)-lH-imidazol-5--karbonsav, 3,28 súlyrész nátriumhidroxid és 120 súlyrész 2-propanol elegyét homogén rendszer képződéséig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A forralást további I órán át folytatjuk, eköz- 60 ben az elegyből kristályok válnak ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált kristályos terméket leszűrjük, 2-propanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. (—)-1 -0 -fenil-etil)-1 H-imidazol-5-karbonsav-nátriumsót kapunk. 65 14,3 súlyrész (-)-l-(l-fenü-etil)-lH-imidazol-5--karbonsav-nátriumsó, 1,9 súlyrész 61,8%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 60 súlyrész hexametilfoszforsav-triamid elegyét 20 órán át argon-atmoszférában, 100C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 150 súlyrész vízbe öntjük. A rendszert 3x200 súlyrész diklórmetánnal extraháljuk, majd a vizes fázist ecetsavval pH = 7 értékre semlegesítjük, és a terméket kikristályosítjuk. A kristályos anyagot leszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 188C°-on olvadó (+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5--karbonsavat kapunk. 12. példa 40 súlyrész R-(+)-l-(a-metil-benzü)-imidazol-5--karbonsav-etilészter-nitrátot vízben oldunk, és az oldatot nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben oldjuk, és az oldatot sósavgázzal megsavanyítjuk. A kivált olajos anyagot vízben oldjuk, az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a szabad bázist kloroformmal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz, kevés diizopropilétert adunk, az elegyet dl-1 -(a-metil-benzil)-imidazol-5-karbonsav-etilészter-kristállyal oltjuk be, és a rendszert 4 órán át -20C°-on tartjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 20 súlyrész R-(+)-l-(ct-metil-benzil)-imidazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk, op.: 67 C°, (a)tf = 466° (c = 1%, etanolban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-alkilészterek - ahol Alk rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában, azzal jellemezve, hogy a) optikailag aktív végtermékek előállítása esetén racém l-( l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavat optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal, l-( l-naftil)-etilaminnal vagy l-(2-naftil)-etilaminnal reagáltatunk, a diasztercomer sókat elkülönítjük egymástól, erős, nem-oxidáló savval reagáltatjuk, majd a kapott optikailag aktív l-( 1-fenil-etil)-lll-imidazol-5-karbonsavat adott esetben savkloriddá alakítás után egy rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó észterezőszerrel reagáltatjuk, mimellett adott esetben a közbenső termékként képződő, optikailag aktív 1-(1-fenil-etil)-! H-imidazol-5-karbonsav nemkívánt izomerjét katalitikus mennyiségű erős bázis jelenlétében racemizáljuk, vagy b) optikailag aktív végtermékek előállítása esetén optikailag aktív l-( 1-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsavkloridot vagy e vegyület savaddíciós sóját egy rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó észterezőszerrel reagáltatjuk, 5