172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
37 172017 38 toluolos 2-klórmetil-piridin-oldatot adunk. Az oldatot 18 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 50 ml etilacetátot adunk, az elegyet vízzel többször mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 1,4 g sötétzöld, olajos maradékot 2 db 40 x 20 cm méretű preparatív kromatográfiás lemezen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A főterméket (egyetlen sáv) 9 : 1 térfogatarányú kloroform-etanol eleggyel oldjuk le a szilíciumdioxid adszorbensről. Az oldószer lepárlása után 889 mg (47%) pirid-2-il-metox iimino -(t ien-2-il)-ecetsav-metilésztert kapunk, amely 75% szín-izomert és 25% anti-izomert tartalmaz. 828 mg nyers észtert 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 16 órán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk, a vizes fázishoz metilénkloridot adunk, és a vizes oldatot pH = 2,0 értékre savanyítjuk. A savas elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 210 mg (27%) szín-pirid-2-il-metoxiimino-(tien-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 152,1— -152,9 C°, Xmax (EtOH): 260,5 266, 289 nm, e= 12300, 12000, 11700, r (DMSO-d6 ): 4,66 (szingulett, CH2 ). 31. reakció n-Butoxiimino-tien-2-il-ecetsav (szín-izomer) 1,0 g szín-hidroxiimino-tien-2-il-ecetsav-metüészter-nátriumsó (szín-hidroxiimino-tien-2-il-ecetsav-metilészter és 1 ekvivalens nátriummetoxid reakciójával előállított termék) 15 ml 2 : 1 arányú benzol-dimetilformamid eleggyel készített oldatához 0,6 ml 1-bróm-butánt adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 0,88 g szín-metilésztert kapunk. 0,85 g szín-metilészter 10 ml metanollal készített oldatához 4,0 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A metanolt lepároljuk, a vizes maradékot vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, majd 2 n sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, olajos maradék alakjában 0,74 g (81%) szín-n-butoxiimino-tien-2-il-ecetsavat kapunk, r (DMSO—d6 ): 2,30, 2,7-3,0 (tien-2-il-protonok), 5,84 (-OCH2 ), 9,10 (CH3 ). 32. reakció 2-Metoxi-metoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 0,5 g szín-2-hidroxiimino-2-(tien-2-ü)-ecetsav-metilészterhez kb. 0,2 mólos metanolos nátriummetpxid-oldatot adunk, és a kapott oldatot bepároljuk. A sárga, olajos maradékot benzin (fp.: 40-60 C°) jelenlétében azeotrop desztillációnak vetjük alá. 0,49 g (88%) szín-2-hidroxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészter-nátriumsót kapunk. 0,49 g nátriumsó 5 ml 2 : 1 arányú benzol-dimetilformamid eleggyel 5 készített oldatához keverés közben 0,22 ml klórdimetilétert adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát 10 fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,62 g (100%) sárga, olajos szín-2-metoxi-metoxiirnino-(tien-2-ü)-ecetsav-metilésztert kapunk. Xmax (EtOH): 288 nm, e= 10300, vmax (CHBr 3 ):' 1730 (COOCH 3 ), 1660 cm"1 (-C=N-). r (CDC1 3 ): 2,61-2,83 (mul-15 tiplett, tien-2-il), 4,83 (szingulett, CH2 ), 6,06 (COOCH3 ), 6,56 (szingulett, CH 2 OCH 3 ). 0,4 g metilészterhez metanolt és 4 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott elegyet etilacetáttal 20 mossuk. A vizes fázist 2 n sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és a savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A színtelen, olajos maradékot benzin (fp.: 40-60 C°) jelenlétében azeotrop desztillációnak vetjük alá. 25 0,21 g (55%) fehér, szilárd szín-2-metoxi-metoxiimino-(tien-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 61,2 C°, Xmax (EtOH): 286 nm, e= 10400, í>max (Nujol): 1732, 2600 cm"1 (COOH), r (DMSO-d 6 ): 2,26 (multiple«, tienil Hs), 2,7-2,9 (multiple«, tienil H3 és H 4 ), 4,88 30 (szingulett, -0-CH2 -), 6,6 (szingulett, OCH 3 ). 133. reakció 35 2-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsav (színizomer) 100 ml 50%-os vizes etanolban 3,09 g benzo(b)-tien-2-il-glioxilsavat és 1,98 g terc-butoxiamino-40 -hidrokloridot oldunk. Az oldatot nátriumhidroxid-oldattal pH = 4,5 értékre lúgosítjuk, és az elegyet 4 órán át a fenti pH-értéken szobahőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ekkor még nem ért véget. Az elegyhez 500 mg 45 terc-butoxiamino-hidrokloridot adunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az alkoholt lepároljuk, a vizes fázist pH = 8 értékre lúgosítjuk, és éterrel mossuk. Ezután a vizes fázisra étert rétegezünk, és pH = 1,5 értékre savanyítjuk. Az éteres 50 oldatot elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,05 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexánból frakcionáltan kristályosítunk. 1,6 g anti-2-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsavat kapunk. Az anyalúgokat egyesítjük, bepároljuk, 55 és a kapott 2,11 g krémszínű, szilárd maradékot éteres oldatban, 0-5 C°-on fölöslegben vett éteres diazometánnal reagáltatjuk. A reagens fölöslegét ecetsavval elbontjuk, majd az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk 60 és bepároljuk. Az 1,75 g olajos maradékot 70 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 7 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez ezután 3,5 ml 2 n sósavoldatot adunk, és a metanolt 65 lepároljuk. A vizes maradékot éter és vizes nátrium-19
