172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
17 172016 18 lénklorid oldatát, valamint 0,16 g 2,6-lutidinnek 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk. Ezután a jéghűtés közben 5,8 g N-tercier butoxikarbonil-2-(4-mezilaminofenil)-D-glicint és 3,3 g diciklohexilkarbodiimidet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 200 ml etilacetátot adunk. Az elegyet 5%-os sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 10,83 g 7-[D-N-tercier butoxikarbónil-2-(4-mezilaminofeml)-glicmamido]-3-metil-3- cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 129-136 C° (bomlás). I.R. ^"^'(cm"1 ): 3290, 1770, 1680 N.M.R. 6 CDC13 (ppm): 1,43 (s,9H), 2,20 (s,3H), 3,32 (AB-q, 2H), 4,8 ~ 5,0 (m,3H),5,2~6,0(m,3H), 7,0 ~ 7,7 (m, 4H), 7,9 (széless, 1H0. 12,5 ml ecetsavat és 10 g cinkport 10 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(4-mezilaminofenil)-glicina m i d o ] - 3-me til-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészternek 33 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk jéghűtés közben. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 100 ml 5%-os sósav, 50 ml jegesvíz és 100 ml etilacetát elegyéhez adjuk, majd 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot 2x100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, a pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,8 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(4-mezilaminofénil)-glicinamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 180-200 C° (bomlás). I.R. ^Iujol(cm '): 3300, 1770, 1710, (váll), 1695, 1680 NMR. 6 DMSO-d6 (ppm): 1,40 (s,9H), 2,02 (s,3H), 2,95 (s, 3H), 3,2 ~ 3,7 (m, 2H), 4,97 (d, 1H), 5,2 (m, 2H), 7,30 (AB-q, 4H). •5,8 4,6 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(4-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat jéghűtés közben 70 ml hangyasavhoz adunk. A kapott elegyet keverés közben 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet etilacetáttal mossuk, a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk be, az elegyet eredeti térfogatának felére pároljuk be, majd 10 15 metanollal és vízzel előmosott gyantán (védjegy Amberlite XAD-2, 460 g) megkötjük és vízzel és metanollal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metanollal mossuk. 2,1 g 7-[D-2-(4-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 205-207 C° (bomlás). I.R. ^^W)-' 3175, 1760, 1670 N.M.R. 5 D2 0 (ppm): 1,80 (3H 3,15 (2H s), 3,05 (3H, s), AB-q), 4,85 (1H, d), 5,12 (1H, s), 5,54 (1H, d), 7,35 (4H, AB-q). 20 14. példa 2,066 g N-tercier butoxikarboni]-2-(3-mezilaminofenil)-D-glicint, 0,606 g trietilamint és 15 ml N,N-dimetil-benzilamint 20 ml tetrahidrofuránhoz 25 adunk és az elegyet -10 C° és -12 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Ugyanezen a hőmérsékleten 0,820 g klórhangyasavizobutilészter és 10 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be 2 perc alatt, majd a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmér-30 sékleten keverjük. 1,070 g 7-amíno-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 0,581 g trietilamint 30 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránhoz adunk jéghűtés közben. Az oldatot a fentiek szerint készített, -6 C°-ra hűtött elegyhez adjuk egy részletben. A reakció-35 elegyet jéghűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml vizes telített nátriümhidrogénkarbonát-oldatot adunk és a kapott vizes elegyet 2x10 ml 40 etilacetáttal mossuk. A mosóvizeket 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktot a fentiek szerint kapott vizes oldattal egyesítjük, majd 30 ml etilacetátot adunk hozzá. A pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. A 45 vizes réteget és az etilacetátos fázist alaposan összerázzuk, majd az oldhatatlan terméket leszűrjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A kapott extraktot a korábbiakban nyert etilacetátos fázi-50 sokkal egyesítjük és 10 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat 2 x 5 ml etilacetáttal extraháljuk. A kapott extraktot a fenti etilacetátos oldattal egyesítjük. A kapott oldatot 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát 55 felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és az oldószert eltávolítjuk. 3,47 g pépes maradékot nyerünk. 3,42 g maradékot 30 ml vízmentes éterhez adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel 60 mossuk és szárítjuk. 2,326 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilarninofenil)-glicinamido]-3-metil-3--céfém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 174 C° (bomlás). 65 (a)D =57° (C = 1, metanol). 9
