172005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-hidroklorid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172005 áÉÉPh. Nemzetközi osztályozás: ÍBJ Bejelentés napja: 1975. II. CM. (DO-391) C 07 C 103/19 ^p Közzététel napja: 1977. XII. 28. -ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1978. XI. 30. • , , '' Feltalálók: Vassilev Hristo Dimitrov okleveles vegyész, Sacharlev Simeon Assenov okleveles mérnök, Donev Danail Jovtschev okleveles mérnök, Rasgrad, Tulajdonos: DSO „Pharmachim", Szófia, Bulgária Eljárás tetraciklin-hidroklorid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás tetraciklin-hidroklorid előállítására. Ismeretes, hogy a tetraciklin-hidrokloridot tetraciklin-bázisnak valamely szerves oldószerben történő szuszpendálásával, majd ezt követően koncent- 5 rált sósavval történő érintkeztetésével állítják elő. Oldószerként főként különböző alkoholokat alkalmaznak. 90 000-300 000 egység/ml koncentrációjú tetraciklinnel dolgoznak. Ezt az eljárást a jelenleg szokásos kiviteli alakjában a 1136 920 számú 10 nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a „Proizvodsztva Antibiotikov" c. összefoglaló mű (Izdatelsztvo Medicina, Moszkva 1970) 296. oldala ismerteti. Az e célra alkalmazott sósav koncentrációja 15 36-38%, fajsúlya 1,18. A sósavat az ekvivalensnél nagyobb mennyiségben, 15-40%-os feleslegben alkalmazzák, általában 1 milliárd egység tetraciklinre számítva 210-270 ml fenti koncentrációjú sósavat alkalmaznak. Az ismert eljárás során a fenti módon 20 számított mennyiségű sósav hozzáadása után kapott oldatot szűrik, majd a szűrletet 2,5-3 órán át 42-45 C°-on keverik, amikor is a tetraciklin-hidroklorid kikristályosodik. Az elegy lehűlése után a kristályokat leszűrik, öblítik és szárítják. Az ismert 25 eljárás hátránya, hogy a termék sárgás-barnás szint mutat, amely bizonyos idő múlva vöröses-barnás színbe csap át. A kikristályosítás időtartama legalább 2,5 óra, általában addig tart, amíg az anyalúg aktivitása egy bizonyos értékig nem csökken. A 30 kristályok konglomerátumokat képeznek, ami a felhasznált sav - és oldószer molekuláknak a kristályokba való bezáródását elősegíti, ez a körülmény a későbbiek során az előállított só vöröses elszíneződését és a termék szennyezett voltára utaló szag fellépését eredményezi. A hozam 78-82%. Ugyancsak ismert már egyes biológiailag aktív anyagok, például aminosavak és egyéb természetes termékek nagyfrekvenciás vibrációval történő kezelése különféle folyamatok meggyorsítása céljából. Az ismert ilyen eljárások hátránya, hogy a biológiailag aktív anyagok sokszor a kezelés következtében részleges bomlást szenvednek és jelentős mértékben veszítenek aktivitásukból. A találmány célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása volt tetraciklin-hidroklorid előállítására, amely lehetővé teszi az ismert eljárások fent említett hátrányainak kiküszöbölését és tiszta, elszínező és a termék szennyezettségére utaló szag fellépését okozó kísérő anyagoktól mentes, a gyógyszerkönyvi előírásokat minden tekintetben kielégítő tetraciklin-hidroklorid nagy termelési hányaddal történő közvetlen előállítását. Azt találtuk, hogy ha a tetraciklin-bázist és 10-40%-os feleslegben levő sósavat tartalmazó szerves oldószeres oldatot nagyfrekvenciájú vibrációnak (ultrahang-besugárzásnak) tesszük ki, a tetraciklin-hidroklorid kikristályosodásának folyamata jelentősen meggyorsul, a kapott kristályos termék 179nns