171999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolszármazékok előállítására

171999 11 • ,1W

12 dioxánban oldjuk, és szobahőmérsékleten keverés közben 56,7 ml (0,417 mól) 33%-os etanolos etilamino-oldatot adunk hozzá, és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk A maradékhoz jeges vizet adunk, majd 2 n nátríumhidroxid-oldatot adunk hozzá addig, míg a pH 11-re nem emelkedik A kicsapódó terméket metilénkloridban oldjuk Az elválasztott nyers extraktumokat kétszer mossuk vízzel, és egyszer telített nátriumklorid-oldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk A szilárd kristályos maradékot 500 ml izopropanolból átkristályosítjuk Vákuumban történő szárítás után a keletkezett N-etil-1-[ 2-(o-klórbenzoil>4- klórfenil]-5--[( dime tilamino)-metil]-lH-1,2,4-triazol-3-kar boxamid 131—133°-on olvad. Kitermelés: 21,5 g Az oxalát olvadáspontja: 195—200° (bomlás közben). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 45,0 g (Q11 mól l-[2-(o-klórbenzoil>4-klórfenü]-5-(klórmetil)- lH-1,2,4-triazol-3-karbonsav (vesd össze a 2 159 527 számú Nemet Szövetségi Köztársaság-béli .nyilvánosságrahozatali irat 32 oldalán leírtakkal) és 0,5g (0,0033 mól) nátriumjodid 250 ml metanollal készített szuszpenziójához 310 ml (0,226 mól) 33%-os etanolos dimetilamino-oldatot adunk, és 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tiszta reakció-oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és 2n sósavoldattal a pH-értéket lassan 5-re emeljük A reakcióelegyet ezután 16 órán át hagyjuk állni 0-5°-on, a kiváló aminsavat szűrjük, vízzel és utána éterrel mossuk Szárítás után nyerjük az 1 - [ 2- ( o- ki ó r b e n zoil)-4-klórfenfl]- S [(dimetilamino)- metil]- lH-1,2,4-triazol- 3-karbonsavat, mely 222—225 C°-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 97,3 g. Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő az N-propil-1 - [ 2- ( o- ki óxbenzoil>4-klórfenil]- 5-[(dimetilamino)- metil]- 1H-1,2,4-triazol-3-karboxamidot, mely 110—113°-on olvad éterből történő átkristályosítás után. 4. példa 4,47 g (Q01 mól) nyers l-(2-[q-hidroxi-(o-klórbenzil)]-4-klórfenil)-5-[(dimetilamino>metil]-lH-1,2,4-triazol-3-karboxamid 800 ml acetonnal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 2,50 ml Jones-oxidációs oldatot adunk, mely megfelel 0,0067 mól krómtrioxidnak (előállítása. 66,8 g krómtrioxidot 57,5 ml tömény kénsavban oldunk, és az oldatot vízzel 250ml-re töltjük fel). A zöldes színű reakcióelegyet 18 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 100 ml térfogatra pároljuk be. Ez után jeget és telített káliumkarbonát-oldatot adunk hozzá, pH=lO érték előréséig, majd kétszer etilacetáttal extraháljuk A szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk Bepárlás után a maradékot izopropanolból kikristályosítjuk, és így vákuumban történő szárítás után 1,57 g N-etil- l-|.2-(o-klórbenzoil)-4-kló rfenil]-5-[(dimetilamino> metil j-lH-1,2,4--triazol-3-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja 131-133°. Az oxalát olvadáspontja 5 195-200° (bomlás közben). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 6,55g (0,015 mól) N-etil-l-[2-(o-klórbenzoil> 10 -4-klórfenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid (lásd 1. példa) 250 ml tetrahidrofurán és 25 ml metanol elegyével készített oldatához 0°-on végezett keverés közben egyszerre 0,57,g (0,015 mól) nátriumbórhidridet adunk, és az 15 elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük Ezután az elegyhez jeges vízzel történő hűtés közben lassan 1 n sósav-oldatot csepegtetünk pH=4 érték eléréséig. A keletkezett elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetá-20 tot adunk, a szerves fázist telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk fly módon amorf N-etil-l-[a-hidroxi-(oklórbenzil)]-4-klórfenil)-5-klór-25 metil-lH-i,2,4-triazol-3-karboxamidot kapunk, melyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatunk A vegyület szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfia során etilacetát-metanol (95 :5) rendszerben futtatva 0,75 R^ értéket kapunk 30 b) 6,50g (0,015 mól) nyers N-etil- l-/[a-hidroxi(-o-kló rb enzil)]-4-klórfenil/-5-klórmetü-lH-1,2,4-triazol-3-karboxamid és 0,225 g nátriumjodid 80 ml metanollal készített oldatához 6,8 ml 33%-os etanolos dimetilamin-oldatot adunk, és 5 órán át 35 keverés közben visszafolyatás közben forraljuk Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet, és telített nátriumkarbonát-oldatot adunk, pH=10 érték eléréséig, majd kétszer etilacetáttal extrahálunk A szerves fázist vízzel 40 mossuk, majd háromszor 1 n só sav-oldattal extraháljuk A vizes, sósavas extraktumokhoz pH=10 érték eléréséig nátriumkarbonátot adunk A kicsapódott bázist éterben felvesszük, az éteres oldatot kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-ol-45 dattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk Ily módon 4,47g (66%) nyers N-etil- l-/2-[a-hidroxi(o-klórbenzil)]-4-klórfenil/-5-(dimetilamino-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot kapunk, mely közvetlenül fel-50 használható a következő lépésben. (Krómsavas oxidáció.) 5. példa 55 2,45 g (0565 mól) l-[2-(o-klórbenzoü>4-klórfen il]-5-( dimetilamino-metil> lH-1,2,4-triazol-3-karbonsav-metilészter 2,45 liter metanollal készített oldatába 2 órán át 131 g (2,9 mól) etilamin-gázt 60 vezetünk be, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletén keverjük Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz etilacetátot, jeges vizet és annyi 2 n sósav-oldatot adunk, hogy a pH-érték 2 legyen. A szerves fázist 65 még 2x 1 n sósav-oldattal extraháljuk Ezután az 6