171999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolszármazékok előállítására

5 171999 6 például tetrahidrofurán vagy dioxán szolgálhat, adott esetben a reagáló VI általános képletű vegyület feleslegével együtt Az V általános képletű karbonsavat további reakcióképes funkcionálisan kialakított származékai a halogenidjeik, főként a kloridjaik, mindenekelőtt ezek hidrohalogenidjei, főként hidrokloridjai alakjában. Ezeket előnyösen a VI általános képletű vegyületekkel való reagáltatás előtt közvetlenül a szabad karbonsavból és megfelelő savhalogeniddel, például tionilkloriddal, oxalilkloriddal vagy foszfortribromiddal állítjuk elő, és tisztítás nélkül dolgozzuk fel. A karbonsavhalogenideket vagy ezek hidrohalogenidjeit a VI általános képletű vegyületekkel, előnyösen legalább egy egyenértéknyi, illetve legalább két egyenértéknyi mennyiségű savmegkötőszer, például egy erős tercier szerves bázis, például trietilamin, N-etil-diizopropilamin, piridin vagy s-kollidin jelenlétében, végezzük és melyek feleslegben alkalmazva reakcióközegként is szolgálhatnak A reakciót végezhetjük továbbá a reagáló VI általános képletű vegyület feleslegében valamely inert oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy dimetilformamid jelenlétében vagy anélkül, 0C° és 100 C°, illetve 0C° és a reakcióközeg forrpontja közötti hőmérsékleten, abban az esetben, ha ez alacsonyabb. Hasonló reakciókörülmények között reagáltatjuk az V általános képletű karbonsavak vegyes anhidridjeit is, főként a karbonsavak alkálifémsóinak klórhangyasavészterekkel, előnyösen klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel végzett reakciójával előállított, szénsavfélészterekkel alkotott vegyes anhidridjeit a VI általános képletű vegyületekkel. Az V képletű karbonsav további reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékaiként például a reakcióképes észterek, például a p-nitrofenilészter és a ciánmetilészter jönnek számításba, melyek a VI általános képletű vegyületekkel inert szerves oldószerben, szükség esetén melegítés közben reagálnak Ugyanilyen körülmények között reagálnak az V képletű karbonsavak 1-imidazolidjai a VI általános képletű vegyületekkel Az V képletű karbonsavat és etilészterét például a 2 159 527 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt 6-(o-klórfenil>8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-kar bonsavból, illetve ennek a 2 234 652 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt etilészteréből állíthatjuk elő formaldehiddel és hangyasavval a b) eljárási változat szerint, vagy az l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-(klórmetil>lH-1,2,4-triazol-2-karbonsavnak vagy etilészterének - melyeket szintén a fent említett nyilvánosságrahozatali iratokban írtak le — dimetilaminnal kevés nátriumjodid jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő az a) eljárási változat szerint Más rövidszénláncú alkilészterek, mint például a metilészter és további reakcióképes funkcionálisan kialakított származékok az önmagukban ismert eljárások szerint állithatók elő. A VI általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként már az etil- és propilizocianátokat és -izotiocianátokat említettük Ezeknek az V képletű karbonsavval történő reagáltatását valamely inert szerves oldószer jelenlétében — mely megfelelően magas forráspontú - vagy anélkül, például toluolban vagy xilolban, vagy egy xilolkeverékben végezzük A VI általános képletű vegyületek 5 további reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékaiként például az ezeknek a vegyületeknek tri-(rövidszénláncú)-aikil-szililkloridokkal, például a trimetilszililkloriddal inert vízmentes szerves oldószerekben előállított N-tri-(rövidszén-10 láncú)-alkilszilil-származékai említhetők. Ezeknek a vegyületeknek az V képletű karbonsav reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékaival inert oldószerben történő reakciója az I általános képletű karboxamidok N-tri-(rövidszénláncú)-alkil-15 szilil-származékaihoz vezetnek, melyekből vízzel vagy rövidszénláncú alkanollal történő megbontással a kívánt karboxamidok felszabadíthatók Abban az esetben, ha a szükséges kiindulási anyagok optikailag aktívak, úgy a racemátokat, 20 mint az izolált antipó dókat, vagy a diasztereoméria esetén vagy a racemátkeverékeket, vagy a határozott racemátokat, vagy szintén az izolált antipódokat reagáltathatjuk. Az ilyen kiindulási anyagokat adott esetben sóik alakjában is alkalmazhat-25 juk A találmány szerinti reakciók végrehajtásánál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a végtermékek különösen kívánt csoportjához vezetnek Az eljárási körülmények és a kiindulási anyagok 30 megválasztása szerint a végtermékeket szabad alakjukban, vagy szintén a találmány tárgyát képező savaddíciós sóik, vagy ez utóbbiak hidrátjai alakjában nyerhetjük Az új I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit az önmagukban ismert 35 módszerek szerint alakíthatjuk a szabad bázisokká, például bázisos anyagokkal, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt a találmány szerinti eljárások során keletkezett I általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módon 40 alakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóikká. Például valamely I általános képletű vegyület egy szerves oldószerrel alkotott oldatát a só komponensként kívánt savval reagáltatjuk. A reakció során előnyösen olyan 45 szerves oldószert választunk, melyben a keletkezett só nehezen oldódik, és így szűréssel elválasztható. Ilyen oldószer például az etilacetát, a metanol, az éter, az aceton, a metiletilketon, az aceton-éter elegy, az aceton-etanol elegy, a metanol-éter vagy 50 az etanol-éter elegy. A gyógyszerként történő alkalmazáshoz a szabad bázisok helyett gyógyászatban felhasználható savaddíciós sóikat alkalmazhatjuk, azaz olyan savakkal alkotott sóikat, melyeknek anionjai az alkalmazott 55 adagolásnál nem toxikusak Továbbá előnyös, ha a gyógyszerként alkalmazandó sók jól kristályosíthatok, és egyáltalán nem vagy csak kevéssé higroszkóposak Az I általános képletű vegyületekkel sók képzésére a sósav, a brórnhi drogén, a 60 kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, a 2-hidroxietánszulfonsav, az ecetsav, a tejsav, a borostyánkősav, a fumársav, a maleinsav, az almasav, a borkősav, a citromsav, a benzoesav, a szalicilsav, a fenilecetsav, a mandulasav és az 65 embonsav használható. 3