171987. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 11-béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-származékok előállítására
5 171987 6 Ha a reakciót forrásban levő ciklohexán-oldatban, gyökiniciátor jelenlétében a szteroid gmól mennyiségére számítva 0,5-1,0 gmól jód segítségével végezzük, a reakció 10 és 30 perc között végbemegy. Abban az esetben ha a szteroid g-mól- 5 jára számítva 1,5 gmól jódot használunk, a reakció néhány percen belül befejeződik. Az első lépésben kapott 110-hidroxi-13-jódmetil-gonán-vegyületben levő 1 lö-hidroxi-csoportot védőcsoporttal látjuk el. Célszerű a hidroxi-csoportot 10 éterképzéssel védeni. Az észterképzés nem biztosít kellő védelmet, mert a következő reakciólépésben az észter-csoport elreagálna. A hidroxi-csoport védelmére legmegfelelőbbnek egy trimetilszilfléter-csoport bizonyult. Az éterezest 15 trimetilklórszilán segítségével végezzük, oldószerként piridint alkalmazhatunk. Az éterezest alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti megoldás szerint a 20 llj3-hidroxi-13-jódmetil-gonán llj3-éterét valamely 1-4 szénatomos alkálifémalkil-vegyület jelenlétében dimetilformamiddal reagáltatjuk, ezt követően a reakcióelegyet egy protondonor segítségével kezeljük. 25 Alkálifémalkü-vegyületként célszerűen egy alkillítium-vegyületet alkalmazunk, például metillítiumot, etillítiumot, butillítiumot használunk. A reakciót szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között vízmentes oldószerben, így például 30 dietiléter vagy hexán jelenlétében végezzük. A lítiumaikoxid alakjában képződött dimetilaminokarbonil-vegyületet ezt követően egy protondonorral kezeljük, amikor is a vegyület 18-karboxalderűddé alakul. Protondonorként célszerűen vizet 35 használunk, protondonorként szerepelhet még híg ammóniumklorid-oldat, vagy egy szerves sav, így például oxálsav. A műveletet oly módon végezzük, hogy a dimetilformamidos reakcióelegyet vízhez öntjük, a víz ammóniumkloridot vagy oxálsavat is 40 tartalmazhat. Ezt követően a 18-karboxaldehidet extraháljuk, a művelethez metilénkloridot használhatunk, az extraktumot bepároljuk, a maradékot például kromatográfia alkalmazásával tisztítjuk. 45 A llß-hidroxi-18-karboxaldehid-vegyület izomérpárt képezhet. A 18a- és a 1 lő-karbolaktol (ciklusos hemiacetát) között egyensúly áll fenn. A 18-karboxaldehidet ezt követően 18-metil-vegyületté redukáljuk. 50 A redukciót Wolff-Kizsnyer megoldása szerint hajtjuk végre. A karbonil-vegyületet hidrazonná vagy szemikarbazonná alakítjuk, majd a kapott hidrazont vagy szemikarbazont lúggal elbontjuk. Az elbontáshoz használhatunk káliumhidroxidot vagy 55 egy alkilátot például nátriumetilátot. Eljárhatunk a Huang-Minlon módosítás szerint is, ahol az elbontást magas forráspontú oldószerben, mint például dietilglikolban végzik, majd a reakció során keletkező vizet ledesztillálják. 60 A 1 l|3-hidroxi-l 8-metil-ösztrán-vegyületeket könnyen átalakíthatjuk az alábbi ismert vegyületekké : 17a-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-A 4 -ösztrén-3-on 1 l-metüén-17a-etinÜ-17ö-hidroxi-18-metil-A4--ösztrén-3-on. 65 Mindkét vegyület hatásos progesztatív vegyület. Az ismert, 11-helyzetben szubsztituálatlan vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a 1 lö-hidroxi-csoportot krómoxiddal oxidáljuk, hogy Oppenauer féle oxidációnak vetjük alá, majd az így kapott 11-oxo-vegyületet Wolff-Kizsnyer megoldásával redukáljuk, majd a molekula többi részébe a kívánt szubsztituenseket ismert módon bevisszük. így például a 17-oxo-csoportot a jól ismert káliumacetilides kezeléssel 17a-etinil-17j3-hidroxi-csoporttá alakítjuk. A 11-helyzetben metilén-csoportot tartalmazó vegyület előállításánál úgy járunk el, hogy 1 l|3-hidroxi-csoportot fentiek szerint oxidáljuk, majd a kapott 11-oxo-csoportot trifenilfoszforilmetilénnel (Witting reagens) reagáltatjuk (73/9161 számú Délafrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás). Egy észter-csoportot valamely 1—18 szénatomos, szerves karbonsavval alakíthatunk ki. Éter-csoportként például metiléter, etiléter, tetrahidropiraniléter vagy trimetilszililéter szerepelhet. Ketál-csoportként például etilénketált vagy dimetilketált használhatunk. A találmányt az alábbi példák szemléltetik. 1. példa a) 19,8 g ólomtetraacetátot (amelyet előzőleg ciklohexánnal háromszor mostunk) és 3,87 g jódot szuszpendálunk 350 ml ciklohexánban. Az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 9,9 g ll|3-hidroxi-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17--dietilénketált és 0,69 g azo-izobutirodinitrilt adunk hozzá, majd az elegyet további 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. A reakcióelegyet leszűrjük (a szűrést hyflo segítségével végezzük), majd a szűrletet vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. 12,65 g maradékot kapunk. A maradékot 25 ml etanolban felvesszük egy éjszakán át —20 C°-on állni hagyjuk. A keletkező kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Dy módon 6,21 g llö-hidroxi-18-jód-A5 -ösztrén-3,17--dion-3,17-dietilénketált kapunk. Op.: 143-144 C°. Fentiekben hasonlóan eljárva az alábbi vegyületeket a megfelelő 18-jód-származékká "alakíthatjuk: llö,17Ö-dihidroxi-A5 -ösztrén-3-on-3--etilénketál-170-acetát, A4 -ösztrén-1113,17j3-diol-l 70 -acetát, 11 ß-hidroxi-A5 -ösztrén-17-on-l 7-» etilénketál és 11/3,17ß-dihidroxi-l 7a-metil-A5 -ösztrén-3-on-3-etilénketál-17/3-acetát. b) 6,2 g llű-hidroxi-18-jód-A5 -ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketált oldunk fel 42 ml vízmentes piridinben. Az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, majd egy órán belül 6 ml trimetilklórszilánt adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 C°-on keverjük, majd 0,5 liter jeges vízhez öntjük. A keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük, és vákuumban káliumhidroxid felett szobahőmérsékleten szárítjuk. Dy módon 6,44 g 11/3-hidroxi-3
