171952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
11 171952 12 2. Antilipolitikus hatás E hatást oly módon vizsgáltuk, hogy kiértékeltük a plazmában levő szabad zsírsav mennyiségét. A vizsgálathoz 180-200 g súlyú Sprague 5 Dawley S.P.F. törzshöz tartozó hím patkányokat használtunk, amelyeket 24 órán át éheztettünk a kísérlet előtt. A vizsgálatot azzal kezdtük, hogy orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd egy órával később az állatokat a nyaki verőér átmet- 10 szésével levágtuk. A vérmintában meghatároztuk a szabad zsírsav-tartalmat. A szabad zsírsavakat V. P. Dole [J. Clin. Invest. 38, 1544-1554 (1959)] D.L. Trout, H.H. Estes Jr. és S. J. Friedberg (J. Lipid. Res. 1960, 1, 199-202) által módosított módsze- 15 révei extraháltuk. A foszfolipidektől elkülönített plazmát kolorimetriásan vizsgáltuk. A. Anthonis (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312) módszerével. Meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a dózisát, amely a kontrollhoz képest 50%-kal csök- 20 kenti a szabad zsírsav-tartalmat. Az így kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 25 30 35 íratva, azután amikor az ileum reagált a bradikininre, a vizsgált vegyület hatását határoztuk meg. A vizsgálandó vegyület fokozatosan növelt mennyiségének adagolása mellett meghatároztuk azt a mennyiséget, amely 50%-ig gátolta az ileumnak a bradikinin által kiváltott kontrakcióját. Az alábbi eredményeket kaptuk: A példa száma AD, so mg/kg 1. ="5 2. ~5 3. =*7 =50 3. Perifériás értágító hatás A perifériás értágító hatást albino tengeri malacoa vizsgáltuk. A hatást egy jellegzetes latens idő után észleltük az állatok éheztetése közben, amikor is az állatok füle kipirosodott. A vizsgált vegyü- 40 letet orálisan adtuk be. Feljegyeztük a fül kipirosodásáig eltelt időt, a hatás tartósságát és intenzitását. A fülek kivörösödésének intenzitását 1-től 3-ig terjedő fokozatokkal jelöltük. Az alábbi ered menyeket kaptuk az 1. példa szerinti vegyület vizs- 45 gálata során. A vegyületet orálisan 20 mg/kg dózisban beadva a hatás 21 perc múlva jelentkezett és 40 percig tartott. Átlagos intenzitása a fent említett fokozatok szerint 2,2 volt. Ebből az eredményből azt a 50 következtetést vonhatjuk le, hogy az 1. példában bemutatott vegyület határozott perifériás értágító hatást mutat, az ehhez szükséges dózis azonban lényegesen nagyobb, mint az antilipolitikus hatás kifejtéséhez szükséges dózis. 55 4. Antibradikinin hatás in vitro vizsgálata Az antibradikinin hatást in vitro vizsgáltuk tengeri malac ileumon, amelyet egy TYRODE-oldatot 60 tartalmazó edénybe helyeztünk. Ezt a rendszert bradikinin oldattal reagáltattuk. Először meghatároztuk a tengeri malac ileumnak a bradikininneí szembeni érzékenységét. Az edénybe 5 vagy lOng bradikinint adtunk 1 ni TYRODE oldatra szá- 65 A példa száma Az oldat koncentrációja 1. 1.10-3 mól/liter 3. 1.7-10-4 mól/liter Ebből arra a következtetésre jutottunk, hogy az 1. és 3. példában bemutatott vegyületek határozott antibradikinin hatással rendelkeznek. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű tiazol-származékok és ásványi savakkal képezett sóik előállítására, ahol Rí jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése amino-csoport, 1 —4 szénatomos alkil-részt tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoport vagy fenilamino- vagy difenilamino-csoport, és n jelentése 1 és 6 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó alkilamino-csoport vagy fenilamino-csoport, egy III általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport, egy II általános képletű vegyülettel, ahol Rj és n jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 jelentése amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó dialkilamino-csoport vagy difenilamino-csoport, egy II általános képletű vegyületet, ahol Rt és n jelentése a fenti, egy IV általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése halogénatom és R4 jelentése amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-részt tartalmazó dialkilamino-csoport vagy difenilamino-csoport, reagáltatunk, és az így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben egy ásványi savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. február 14.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R| jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport és R2 jelentése metilamino-, dimetilamino-, fenilamino- vagy difenilamino-csoport és n jelentése 1, valamint e vegyületek ásványi savakkal képzett addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R2 szubsztituensként metilamino- vagy fenilamino-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy II általános képletű vegyületet, ahol Rí és n jelentése a fenti, egy R3 6
