171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására
21 171946 22 27. példa A 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-l 6-(2-tienil)-5-cisz-c«;-tetranorproszténsav 5 előállítása 15 ml analitikai tisztaságú acetonban 950 mg (1,68 mM) 9a-hidroxi-l 1 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-(2-tienil)-5-cisz-a>-tetranorproszténsavat 10 oldunk, az oldatot —10 C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,75 ml (2 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át —10C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,75 ml 2-propanolt adunk hozzá. Ezután 15 további 5 percen át keverjük az elegyet, majd 100 ml etilacetáttal egészítjük ki. 3x25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 9-oxo-1 la,l5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-(2-tienil)-5- 20 -cisz-co-tetranorproszténsavat kapunk. 28. példa 25 A 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 3-transz-l 6{3-tienil)-a>-tetranorproszténsav előállítása 30 1,3 ml, 1,0 n (1,30 mM) vizes nátriumhidroxid-oldat, 1,3 ml metanol és 1,3 ml tetrahidrofurán elegyében 0,263 g (0,436 mM) nyers 9a-acetoxi-11a-, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-transz-16--(3-tienü)-co-tetranorproszténsav-metilésztert oldunk, 35 az oldatot nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át keverjük. Ezután 1,30 ml 1,0 n (1,30 mM) vizes sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A 40 desztillációs maradékként kapott nyersterméket szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, amikor tiszta 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l3-transz-l6-(3-tienil)-cj-tetra- 45 norproszténsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 1710 és 970 cm"1 hullámszámnál. 29. példa 50 A 9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-transz-l 6-(3-tienil)-a?-tetranorproszténsav előállítása 55 4,0 ml acetonban 0,201 g (0,371 mM), a 28. példa szerinti eljárással előállított 9a-hidroxi-lla, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 3-transz-l 6-(3-tienil)-co- tetranorproszténsavat oldunk, az oldatot -15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten hűtjük, 60 és nitrogénatmoszféra alatt cseppenként 0,163 ml (0,408 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. További 15 percen át, hűtve keverjük a reakcióelegyet, majd 0,194 ml izopropanollal egészítjük ki. További 5 percen át keverjük (hidegen) az elegyet, majd 65 etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres oldatot ezután kétszer vízzel, majd egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-transz-l 6-(3-tienil)-co- tetranorproszténsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 1735, 1715 és 970 cm-1 hullámszámnál. 30. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/?-[ 3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5 --(2-tienil)-l -transz-penten-1 -il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7--hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 13 ml vízmentes toluolban 128 g (2,7 mM) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropkan-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5- (2-tienil)-l -transz-penten-1 --il]-ciklopent-la-il/-ecetsav^y-laktont oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként ügy adunk 3,7 ml n-hexánnal készült 0,8 mólos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot (Alfa Inorganics, Inc.), hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjen -65 C° fölé (15 perc). 45 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, és 150 ml étert adunk hozzá. Ezt követően 4 x 20 ml 50%-os vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk az oldatot, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Olajos termékként, 100%-os kitermeléssel, 2-/5a-hidroxi-3a{tetraWdropkan-2-iloxi)-2/5-[3a-(tetrahidropiran- 2-iloxi)-5-(2-tienil)- 1-transz-penten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 31. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-20-[ 30<tetrahidropiran-2-iloxi)-5--(2-tienil)-l -transz-penten-1 -il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 15 ml vízmentes toluolban 1,47 g (3,1 mM) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3|3<tetrahidropiran-2-iloxi)-5- (2-tienil)-l -transz-penten-1 --il]-ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként úgy adunk 4,25 ml n-hexánnal készült 0,8 mólos diizobutil-alumíniumhidridet (Alfa Inorganics, Inc.), hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjen -65 C° fölé (15 perc). 45 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, és 100 ml étert 11
