171915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioxantén-származékok behénsav-észtereinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. VIII. 06. (KE-992) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. VIII. 13.(604 462) Közzététel napja: 1977. XI. 28. Megjelent: 1978.X. 31. 171915 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 409/06 Feltalálók: Bus J0rn Lasse Martin vegyészmérnök, Bjaeverskov, Lassen Niels vegyészmérnök, Gentofte, Bigler Allan Johan vegyészmérnök, Koppenhága, Dánia Tulajdonos: Kefalas A/S, Koppenhága-Valby, Dánia Eljárás tiaxantén-származékok behénsav-észtereinek előállítására A találmány tárgya eljárás új I általános képletű behénsav-észterek - ahol X jelentése ^,N" vagy ^CH"— a-izomerjeinek, valamint a fenti ve/N 5 gyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó nyújtott hatású gyógyászati készítményeknek az előállítására. Az utóbbi években a neuroleptikus hatású tiaxantén-észtereket hasznosnak találták parente- in ralis adagolás esetén nyújtott hatású készítményekben. A leghasznosabbnak bizonyultak az alfa-flupentixol dekánsawal és palmitinsawal képezett észterei, melyeket leggyakrabban növényi olajjal készített steril oldatot tartalmazó intra- 15 muszkuláris injekció formájában adnak be. Az ilyen oldatok neuroleptikus hatása 18 napig is eltarthat. Javasolták néhány igen erős hatású, 6-os helyzetben fluoratomot tartalmazó tiaxantén alifás 20 karbonsav-észtereinek alkalmazását is. Többek között a legfeljebb 17 szénatomos észterek, különösen a dekánsav és a palmitinsav-észterek tartoznak ide. Az ilyen észterekkel, illetve alkoholokkal folytatott farmakológiai kísérletek azt mutatják, 25 hogy ha az igen erősen neuroleptikus 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidü]-propilidén/-tiaxantén és a 2-trifluormetil-6-fluor-/3--[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-propilidén/-tiaxantén alfa izomerjeit rendes dózisokban fecskendezzük 30 be, olajos oldatok formájában, a koncentráció kezdetben túl magas lesz, ezáltal az első héten kifejezett nyugtató hatás alakul ki. Meglepően azt találtuk, hogy az I általános képletű behénsav-észterek sokkal tovább hatnak és ugyanakkor nem okoznak szedációt a tesztállatokon, ha az aktívabb alfa-izomer olajos oldatát fecskendezzük be. Ismeretes, hogy a gyűrű 9-es szénatomja és az oldallánc között kettős kötést tartalmazó és a fenilgyűrűkön aszimmetrikusan szubsztituált tiaxantének cisz-transz típusú izomerjeik formájában léteznek. Az egyes izomerek különböző fokú farmakológiai hatást mutatnak. A továbbiakban a hatásosabb neuroleptikumokat alfa-izomereknek nevezzük. Az I általános képletű behénsav-észterek alfa-izomerjei a leghatásosabbak és a legbiztonságosabbak. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: egy II általános képletű vegyületet -ahol X jelentése a fenti- a-izomerje formájában a behénsav egy reakcióképes származékával, előnyösen savhalogenidjével vagy anhidridjével reagáltatjuk, majd az így kapott I általános képletű vegyületet izoláljuk. A találmány szerinti észterezést előnyösen iners szerves oldószer, például keton, előnyösen aceton vagy éter, például dietiléter jelenlétében hajtjuk végre. 171915
