171908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szulfamoil-antranilsavszármazékok előállítására

5 171908 Az I általános képletű vegyületek vizes savoldatokban alig oldhatók és gyakorlatilag kvantitatív hozammal válnak ki. A vízzel alaposan kimosott nyers csapadékok végső tisztítása rövidszénláncú alkoholból történő átkristályosítással történik. Az átkristályosításnál nitrometán, dioxán, etilacetát, butilacetát, dimetilformamidnak rövidszénláncú alkohollal készült elegyei is számításba jönnek. A véghozam általában 70-90% Az I általános képletű vegyületeket a Journal of. Medicinái Chemistry, 15. kötet 79-83. oldal (1971) mint értékes diuretikus tulajdonsággal rendelkező termékeket írja le. A vegyületek előállítására irányuló találmány szerinti eljárás haladó jellege abban van, hogy jóval egyszerűbb és magasabb hozamokat biztosít, mint a szakirodalomból ismert eljárás, amelynél a kiindulóanyagok előállításán kívül nehezen hozzáférhető fluorbenzol-származékok alkalmazása is elkerülhetetlen. A következőkben bemutatjuk az ismert és a találmány szerinti eljárással elérhető hozamokat: Találmány I képletű vegyület Ismert szerinti eljárás eljárás 30 R=2-furilmetil- 13% 81% R=2-tienilmetil- 8% 74% R = benzil- 26% 86% Az ismert eljárás a Journal of Medicinal Chemistry, Band 15, 79-83. oldalain található. A találmány szerinti eljárás sima lefutása meglepő. A fenoxi-csoport nukleofil helyettesítése a dinitrofenilgyűrűben piperidinnel vagy piridinnel a szakirodalomban ugyan ismertetve van, azonban ez a reakció nitril- vagy szulfamoil-csoporttal 45 helyettesített fenilcsoport esetén még nem vált ismeretessé. Emiatt nem volt előrelátható az, hogy a fenoxi-csoport részleges helyettesítésénél adott esetben mely izomerek képződnek. 50 A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán közelebbről ismertetjük. 1. példa 55 N-(2-furilmetil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-antranilsav a) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzamid 60 2,7,kg (010 mól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavat 1,4 kg tionilkloriddal és 3,0 liter dioxánnal 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet végül vákuumban 65 bepároljuk, a maradékot 5 liter acetonban felvesszük és az acetonos oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben félóra leforgása alatt 15 liter koncentrált vizes ammónia-oldatba befolyatjuk. A 5 reakcióelegyet ezután vákuumban felére bepároljuk és a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzamidot 10 liter vízzel kristályos állapotban kicsapjuk. A termék lesávatása és vízzel való alapos mosása után gőzfürdőn szárítjuk. 10 Hozam: 2,35 kg (87%), olvadáspont 206-209 C°. b) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzonitril 15 1,35 kg (5 mól) nyers amidot 2,0 liter foszforoxikloriddal gyorsan 90—100 C°-ra felmelegítünk. Ebben a hőmérsékleti tartományban a reakció megindul, miközben sósav fejlődéssel az 20 előbb szuszpendált anrid oldatba megy. Az átlátszó reakcióoldatból körülbelül 10 perccel később a képződött nitril kikristályosodása megkezdődik. A reakcióelegyet még 15 percig 105 C°-on keverjük, majd a forró reakcióoldatot kisebb adagokban 25 keverés közben 20 liter 30 C°-ra előmelegített vízhez adjuk. Jég hozzáadásával a hőmérsékletet 30 és 35 C° között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 10C°-ra lehűtjük, a kristályosan leválasztott 2,4-diklór-5-szulfamoil•benzonitrilt leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és gőzfürdőn szárazra pároljuk. Hozam: 1,15 kg (92%), olvadáspont 196-197 C°. c) 2,4-difenoxi-5-szulfamoil-benzonitril 251 g (1,0 mól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzonitril, 400 ml dimetilformamid, 200 g fenol és 80 g nátriumhidroxid elegyét 3 óra hosszat 130 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 90 C -ra lehűtjük és a hígfolyós reakcióelegyet — amely a kivált nátriumklorid következtében homályossá válik — 10 liter vízbe bekeverjük. Szobahőmérsékleten történő 1 órás állás után a halványszürke kristályos csapadékot leszívatjuk, többször vízzel mossuk és a nuccsnedves terméket ezt követően izopropanolból átkristályosítjuk. A terméket ezután először levegőn, majd gőzfürdőn súlyállandóságig szárítjuk. A kapott színtelen kristályok még 1 mólekvivalens mennyiségű izopropanolt tartalmaznak. Hozam: 230 g (54%), olvadáspont 148-150 C°. d) 2,4-difenoxi-5-szulfamoil-benzoesav 43g le) példa szerint előállított (0,1 mól) 2,4-difenoxi-5-szulfamoil-benzonitrilt 0,8 liter 2 n nátriumhidroxiddal 2 óra hosszat keverés közben gőzfürdőn melegítünk. A szobahőmérsékletre lehűtött átlátszó reakcióoldathoz élénk keverés közben 0,8 liter 2 n sósavat adunk. A kristályos csapadékot rövid állás után szobahőmérsékleten leszívatjuk és a nuccsnedves vízzel mosott terméket etanolból 3