171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
49 171887 50 Elemzés C 29H 2 7N 3 O s S 2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 62,46%, H=4,16%, N = 7,54%, 5 Talált: C = 62,22%, H=4,37%, N = 7,46%. 31. példa 10 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3<N,N-dimetfl-karboxarrado)-3-cefem-4-karboxilát A 3. példában leírt oxidációs-redukciós eljárást 15 követjük. A 3-cefemvegyületet a megfelelő 2-cefemvegyületből 39,6% kitermeléssel állítjuk elő. IR (CHC13 ): 1788 cm"1 03-laktám C=0). NMR(CDC13 ): 20 2,66ppm[s, 6, N(CH3 ) 2 ] 3,35, 3,67 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 3,84 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,95 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,86 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H). 25 32. példa 7<2-tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil- 30 -karboxamido)-3-cefem-4-karbonsav Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karboxamido)-3-cefem-4-karboxilát 5 ml anizollal készült lehűtött (5 Cc ) oldatához keverés közben 35 5 ml hideg trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet hűtés közben 10 percig keverjük, majd 40 ml n-heptánt adunk hozzá. Vákuumban kis térfogatra bepárolva csapadék képződik, melyet leszűrünk és a szűrletet szárazra pároljuk. A terméket etil-ace- 40 tatban oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, összerázzuk hideg etil-acetáttal és N-sósawal megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szá- 45 razra párolva 24 mg (21%) savat kapunk. 33. példa 50 Benzhidril-7-amino-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát (0,500 g, 0,78 mM) 55 piridinnel (0,078 ml, 0,962 mM) és 9 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához keverés közben foszfor-pentakloridot (0,186 g, 0,9 mM) adunk. 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet szárazjég/aceton fürdőben hirtelen le- 60 hűtjük és izobutanolt (0,39 ml, 4,20 mM) adunk hozzá. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. n-Hexánt hozzáadva gumiszerű anyag képződik, melyet etil-acetát/nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével felveszünk. Az etil-acetát-ré- 65 teget elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva 0,302 g (75%) benzhidril-7-amino-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk barna hab alakjában (rétegkromatogramon egységes folt). 34. példa Benzhidril-7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi•acetamido)]-3^2-bróm-etoxi-karbonil)-3--cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-amino-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3--cefem-4-karboxilát (0,302 g, 0,58 mM) 30 ml tetrahidrofuránnal készült hideg (jégfürdő) oldatához keverés közben nátrium-hidrogén-karbonátot (0,043 g, 0,64 mM) és D<2-fenil-2-formil-oxi-ecetsavkloridot (0,127 g, 0,64 mM) adunk. Az elegyet hűtés közben 30 percig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva a maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatog-" rafáljuk. 0,194 g (49%) benzhidril-7-[D-(2-fenil-2-forrnil-oxi-acetamido)]-3-(2-bróm-etoxi-karbonil-3--cefem-4-karboxilátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában, melyet metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva finom fehér tűket kapunk (olvadáspont 196-197 C°). NMR (CDCI3): 3,13ppm(m,2,CH2-Br) 3,6 ppm (ABq centrum C2 —H) 4,0 ppm (m, 2, C02 CH 2 ) 4,90 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 5,3 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H) 6,20 ppm (s, 1, oldalláncbeli CH) 8,09 ppm (s, 1, CHO). Elemzés C32 H 2 7BrN 2 0 8 S összegképletre vonatkoztatva : Számított: C = 56,56%, H = 4,01%, N = 4,12%, Talált: C = 56,57%, H = 3,84%, N = 3,99%. 35. példa 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4--karbonsav Benzhidril-7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát (0,160 g, 0,235 mM) és lml anizol lehűtött (jégfürdő) szuszpenziójához 1 ml hideg trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet hűtés közben 10 percig keverjük, majd 10 ml n-heptánt adunk hozzá. Az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk és 30 ml n-heptánt adunk hozzá. A reakcióelegyet jégfürdőn 5 percig keverjük, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a kapott maradékot aceton/hexán elegyből átkristályosítva 25
