171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
43 171887 44 17. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem4--karboxilát A 14. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként benzhidril-7--(2-tienil-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonü)-2--cefem-4-karboxilátot használunk a megfelelő metoxi-karbonil-vegyület helyett. A 3-cefem-vegyületet 48% kitermeléssel állítjuk elő. Metilén-klorid/aceton/hexán elegyből átkristályosítva halványsárga tűket kapunk (olvadáspont 165-166 C°). IR (CHC13 ): 1801cm"1 (3-laktám C=0) NMR (CDC13): 3,42, 3,86 ppm (ABq, J = 18,0 Hz, C2 -H) 3,80 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,54, 4,94 ppm (ABq, 2, J = 12,0 Hz, nitro-benzil CH2 ) 4,95 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) 5,85 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H) és 7,0, 7,2 ppm (ArH). Elemzés C34 H 27 N 3 0 8 S 2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 60,98%, H = 4,06%, N = 6,27%, Találf C =61,20%, H =4,24%, N = 6,33%. 18. példa Metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy metil-7-(2-tienil-acetamido)-3--(1,3 -dioxolán-2-il)-2-cef em-4-karboxilátot használunk kiindulóanyagként a megfelelő benzhidril-észter helyett. Kitermelés 42-60%. NMR(CDC13 ): 3,53 ppm (n, 2, CH2 -Br) 3,80 ppm (s, 3,C02 Me) 3,86 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,50ppm(m,2,CO2 CH 2 ) 5,26 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,40 ppm (s, 1, C4 -H) 5,57 ppm (q, 1, J =4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) és 7,80 ppm (s, 1, C2 -H). 19. példa Metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát A 2. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2--b r óm-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilátot használunk kiindulóanyagként a megfelelő benzhidril-észter helyett. A termék kitermelése 93,5%. NMR (CDCI3): 3,30 ppm (m, 2, CH2-J) 3,76 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,80 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 5 4,40 ppm (m, 2, C02 CH 2 -) 5,10 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,22 ppm (s, 1, C4 -H) 5,50 ppm (q, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) és 7,80 ppm (s, 1, C2 -H). 20. példa 15 Metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil-2-cefem4-karboxilát Me t il-7-( 2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilát (l,573g, 2,93 mM) 5 ml 20 jégecettel és 30 ml dimetil-formamiddal készült lehűtött (körülbelül 5 C°) oldatához keverés közben cinkport (1,573 g, 24 mM) adunk. A reakcióelegyet hűtés közben 1,5 óráig keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet celit-szűrőn át-25 szűrjük. A szűrletet egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x), N-sósawal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet szárazra párolva 1,305 g terméket kapunk, melyet etil-acetátban oldunk és feles 30 mennyiségű difenil-diazo-metánnal kezelünk. Az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk és lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott terméket szilikagélen benzol/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. 35 0,842 g (52,5%) metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil-2-cefem4-karboxilátot kapunk. NMR: 3,58 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 40 3,78 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 5,08 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,42 ppm (s, 1, C4 -H) 5,57 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) és 7,75 ppm (s, 1, C2 -H). 21. példa 50 Metil-7<2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil-3-cefem4-karboxilát A 3. példában leírt oxidációs-redukciós eljárást követjük. Kiindulóanyagként a megfelelő 3-cefem-55 -vegyületet használjuk. A termék (62%) metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva fehér tűket képez (olvadáspont 163-164 C°). IR(CHC13 ): 1798 cm-1 (j3-laktám C=0) 60 NMR (CDC13): 3,45, 3,78 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 3,53 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,85 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 5,00 ppm (d, h, J = 4,0 Hz, C6 -H) és 65 5,85 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 H). 22
