171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
33 171887 34 szerkészítményekké dolgozhatók fel például vízzel, izotóniás sóoldattal és hasonlókkal és intramuszkuláris vagy intravénás injekciók formájában adagolhatok körülbelül 125 mg-16 g napi dózisban, függően a beteg testsúlyától, a betegség 5 körülményeitől és az orvosi véleménnyel összefüggő egyéb tényezőktől. Fertőzések kezelésénél egyes esetekben ismételt kisebb dózisok elégségesek lehetnek, míg más esetekben nagyobb, nem-mérgező dózisok szükségesek a kívánt gyógyhatás 10 eléréséhez. Az antibiotikum-vegyületek szabad sav formájában vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem-mérgező só, mint nátrium- vagy káliumsó alakjában alkalmazhatók. A hatékony vegyületek rendkívül előnyös 15 csoportját képezik a XIII általános képletű vegyületek, ahol R^ d általános képletű acilcsoportot és R3 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú 2-hálogén-alkil-csoportot jelent. 20 Az antibiotikumok különösen előnyös csoportját jelentik azok a XIII általános képletű vegyületek, ahol R3 1-6 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú halogén-alkil-csoportot és R' r általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban 25 Rio fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoportot és W hidroxil-, formil-oxi- vagy karboxilcsoportot jelent. Ezen előnyben részesített vegyületekre jellemző példa a 30 7-a-hidroxi-a-fenil-acetamido)-3-metoxi--karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-etoxi~ -karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-2-(4-hidroxi-fenil)-2-formil-oxi- 35 -acetamido)-3-n-propoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-acetamido)]-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-ciklohexiloxi- 40 -karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3--izopropoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav és 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav. 45 1. kiindulási anyag Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-2-cefem-4-karboxilát 50 7-(2-tienil-acetamido)-3-hidroxi-metil-2-cefem-4--karbonsav (23,6 g, 67 mM) és 500 ml etil-acetát szuszpenziójához cseppenként 50 ml etil-acetáttal készült difenil-diazo-metán (19,4 g, 0,1 M) oldatát 55 adjuk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben 15 percig forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter etil-éter/petroléter (1 : 1) eleggyel mosva piros csapadék: benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-hidroxi- 60 -metil-2-cefem-4-karboxilát (33 g, 94,2% kitermelés) képződik. A benzhidril-észter és 1 liter aceton szuszpenziójához keverés közben, cseppenként 33,6 ml (76 mM, 1,2 ekvivalens) krómsavat adunk. A 65 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 óráig keverjük. Utána izopropil-alkoholt (35 ml) adunk hozzá és az elegyet további 5 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk (2x400 ml). A szerves kivonatokat egyesítjük és egymás után vízzel (4x), nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel N-sósavoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 31,3 g (95,4%) nyers benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-7-cefem-4-karboxilátot kapunk, melyet vagy toluolból való kristályosítással (43% kitermelés), vagy szilikagélen (50 g) kromatografálva benzol/etil-acetát gradienst használva (22 g, 62% kitermelés) tisztítunk. A terméket metilén-klorid/hexánból átkristályosítva fehér tűkristályokat (olvadáspont 149-150 C°) kapunk. IR (infravörös spektrum) (CHC13 ): 1785 cm"1 03-laktám C=0) 1680 cm-1 (amid C=0) és 2830 cm'1 (forrni! C=0). NMR (mágneses magrezonancia) (CDC13): 3,80 ppm (s, 2, CH2 oldallánc) 5,12 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,40 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 5,51 ppm (s, 1, C4 -H) és 9,20 ppm (s, 1, CHO). Elemzés C27 H 22 N 2 O s S2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 62,53% H = 4,28%, N = 5 40% Talált: C = 62',33%', H = 4,19%, N = 5,17%. 2. kiindulási anyag Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(l,3--dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-formil-2-cefem-4-karboxiláthoz (21,5 g, 41,5 mM) 11,6 ml etilénglikolt (0,2 M) és 500 ml benzolban oldott toluolszulfonsav-monohidrátot (0,197 g, l,04mM) adunk. Az elegyet 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk Dean-Stark csapdát használva (1,5 ml víz csapódik le), majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket etil-acetáttal felvesszük és egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal (2x), vízzel (2x) és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva a terméket 40 g szilikagélen kromatografáljuk benzol/etil-acetát gradienst használva. A megtisztított terméket metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva benzhidril-7-(2--tienil-acetamido)-3-(l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4--karboxilátot kapunk színtelen tűkristályok (15,07g, 64,2%) alakjában. Olvadáspont: 142-143C0 IR (CHC13 ): 1780 cm-1 03-laktám C=0) NMR (CDC13): 3,3- 3,9. ppm (m, 4, -CH2 -CH 2 -) 3,83 ppm (s, 2, CH2 oldallánc) 17
