171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

27 171887 28 nem különösebben előnyös csoport a 3-karboxil-funkció előállítása szempontjából, de a baktériumellenes hatékonyság szempontjából előnyös. A mag-savak vagy mag-észterek acilezése más cefalosporin-magok, mint 7-ACA vagy 7-ADCA acilezéséhez használt ismert módszerekkel hajtható végre. Például a mag-észtert reagáltathatjuk savhalogeniddel, mint O-formil-mandeloil-kloriddal vagy 2-{terc-butoxi-karbonil)-2-fenil-acetil-kloriddal, vagy pedig a kívánt acilcsoportnak megfelelő sav vegyes anhidrid-származékával, mint aminő a 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-fenil-ecetsav N-morfolinsójának klór-hangyasav-metilészterrel való reagáltatása útján állítható elő. Az ilyen acilezést szokásosan közömbös vízmentes szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, vagy etil-acetátban hajtjuk végre, hidrogén-halogenid-akceptor, például tercier-amin, mint trietil-amin, piridin és N-metil-morfolin, vagy szervetlen bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-biszulfit jelenlétében. A mag-diészterek acilezésének előnyös módszere szerint a mag-diésztert a kívánt acilcsoportnak megfelelő savklorid-származékkal reagáltatjuk nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, tetrahidrofuránban, 0—5 C°-on. A terméket izoláljuk és szokásos kromatográfiás technikával tisztítjuk. Ismert módszerekkel összhangban magdiésztert úgy is acilezhetünk, hogy a diésztert a kívánt acil-csoportnak megfelelő karbonsavval reagáltatjuk kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinon (EEDQ) jelenlétében. Például 2-fenil-2-formil-oxi-ecetsavat vízmentes körülmények között benzhidril-7-amino-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxiláttal reagáltatva benzhidril-7-(2-fenil-2-formü-oxi-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A mag-diészterek is acilezhetők a 3 502 664 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módszerekkel. Az acilezett vegyületek 4-helyzetű karbonsav-észter védőcsoportját azután a fentebb leírt eljárásokkal eltávolítjuk. Az oldalláncbeli funkciók védőcsoportjait, például az amino- vagy hidroxilcsoport megvédésére használt terc-butoxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot egyidejűleg, vagy később távolítjuk el, az irodalomból ismert módszerekkel. Általában a mag-savak származékai - például a 7-amino-3-(szubsztituált)-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, a 7-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észter vagy a 7-amino-3-cefem-3,4-dikarbonsav — a 6-APA, 7-ACA és 7-ADCA acilezésére használt módszerekkel acilezhetők. Az egyik jlyen módszer szerint savkloridot adunk az aminosav és karbamid acetonos szuszpenziójához. Ugy is eljárhatunk, hogy a mag-savat az oldalláncbeli sav anhidrid-származékával reagáltatjuk közömbös vízmentes szerves oldószerben, mint acetonban, etil-acetátban, metilén-kloridban vagy acetonitrilben, bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát, piridin, trietil-amin, N-metil-morfolin és hasonlók jelenlétében. Az aminosav-származékot megfelelő acil-aminosawá úgy is acilezhetjük, hogy a mag-savat először szűilező reagenssel, mint hexaklór-diszilánnal reagáltatjuk a megfelelő szilil-észter előállítása céljából, majd az utóbbit a kívánt oldalláncnak megfelelő sav aktív észterével, például pentaklór-fenil-észterével reagáltatjuk. Schotten-Baumann típusú acilezés 5 is alkalmazható, melynél az aminosavat alkalmas savkloriddal reagáltatjuk vizes acetonban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A használható savklorid-acilezőszerek közé tartozik a fenil-glicil-klorid-hidroklorid, D-O-formil-10 -mandulasav-klorid, D-2-(4-metoxi-fenil)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-acetil-klorid, D-2-(4-hidroxi-fenil)-2-formil-oxi-acetil-klorid, (2,5-diklór-fenil-tio)-acetil-klorid, 2-(2-tienil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil-klorid és hasonló savkloridok. Álta-15 Iában az ilyen vegyületeket a megfelelő karbonsav-sókból állítjuk elő oxalil-kloriddal, közömbös szerves oldószerben, néhány csepp dimetil-formamid jelenlétében. A mag-savak és mag-diészterek acilezésére olyan 20 vegyes anhidrid-reagensek alkalmasak, amelyek kisszénatomszámú klór-hangyasav-alkilészterek, például klór-hangyasav-metilészter, klór-hangyasav-etil-, vagy -izobutilészter és a kívánt acilszubsztituensnek megfelelő karbonsav nátrium- vagy tercier amin-25 sójának reagáltatásával állíthatók elő. Jellemző karbonsavak, melyekből ilyen vegyes anhidrid-acilezőszerek előállíthatók, a mandulasav, 2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-ecetsav, 2-hidroxi-fenil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-ecetsav, N-terc-butoxi-30 -karbonil-fenil-glicin, 2-(2-tienil)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karboxi-amino)-ecetsav, 2-(4-hidroxi-fenil)-2-formil-oxi-ecetsav és hasonló karbonsav-vegyületek. A fent tárgyalt technikákkal előállítható szubsz-35 tituált cefalosporin-antibiotikumok jellemző tagjai a 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-2-fenil-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-40 -amino)-acetamido]-3-metoxi-karbonil-3--cefem-4-karbonsav, 7-D-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-(2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-acetamido)-45 -3-tiometoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-3-(fenil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 50 7-(D-2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)-3--izopropoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-tienil-2-amino-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-2-(4-metoxi-fenil)-2-formil-oxi-55 -acetamiáo)]-3-benzil-oxi-karbonil-3--cefem-4-karbonsav, 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav, 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-3-cefem-3,4-60 -dikarbonsav, 7-[D-2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-acetamido]-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-[2-(2-tienil)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetamido]-3-benzhidril-oxi-karbonil-3-65 -cefem-4-karbonsav, 14