171856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (2,6-diszubsztituált-fenil)-amino- guanidin-származékok előállítására
171856 atomot tartalmazó cikloalifás aldehideket vagy ketonokat, például ciklopentanont, ciklohexanont, 4-metil-ciklohexanont, ciklooktanont, l-ciklohexil-3-pentanont vagy 1-ciklohexil-propanont, továbbá fenilcsoportot tartalmazó, 7—10 szénatomos aldehideket vagy ketonokat, 5 például benzaldehidet, fenil-acetaldehidet vagy 1-fenil-propanont. Az acilezett 2-aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket (R5 vagy R 6 jelentése korábban említett típusú acilcsoport) előnyösen szintén úgy állítjuk 10 elő, hogy valamely, R5 vagy R 6 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet acilezünk. Acilezőszerként e célra használhatunk például ecetsavat, propionsavat, fenil-ecetsavat, karbaminsavat, N-metil-karbaminsavat vagy N,N-dietil-karbaminsavat. 15 Az előállításukhoz alkalmazott reakciókörülményektől függően az I általános képletű vegyületek szabad bázisként vagy valamilyen savaddíciós sóként képződnek. Kívánt esetben valamely I általános képletű sóból a megfelelő I általános képletű szabad bázis előállítható, 20 például valamilyen bázikus anyaggal végzett reagáltatás vagy pedig valamilyen ioncserélő alkalmazásával. Valamely I általános képletű szabad bázis ugyanakkor ismert módon valamely I általános képletű savaddíciós sóvá konvertálható. 25 Gyógyászatilag elfogadható sók állíthatók elő valamely I általános képletű szabad bázis szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, maleinsav- 30 val, fumársavval, maionsavval, borostyánkősavval, borkősavval, tejsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, szalicilsavval vagy benzoesavval végzett reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan és parenterálisan adhatók be, előnyösen testsúlykilogrammonként napi 0,001 mg és 50 mg közötti dózisban. E célra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké, így például tablettává, pilulává, kapszulává, oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá készítjük ki ismert módon. Előnyösen orális beadásra alkalmas készítményeket hasznosltunk. Vérnyomást különösen intenzíven csökkentő hatásuk következtében az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek tekintjük azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben (az alábbi feltételek együtt vagy külön-külön teljesülhetnek Rj és R2 jelentése halogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen mindkettő halogénatomot jelent, R0 4-helyzetű helyettesítő (vagyis a guanidincsoporthoz képest para-helyzetű) és jelentése halogénatom vagy alkoxicsoport, R5 és R 6 hidrogénatomot jelentenek vagy együtt alkuidén-, áralkuidén- vagy cikloalkilidéncsoportot alkotnak, R3 , R' 3 és R" 3 jelentése hidrogénatom, valamint R4 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását ismert vegyületekkel összehasonlításban az alábbi I. táblázatban összefoglalt eredményekkel kívánjuk demonstrálni. Összehasonlító kísérleti vegyületként a korábban említett 800 869 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett l-(4-klór -fenil)-2-amino-guanidint (A) vegyület) és l-(2,4~diklór-fenil)-2-amino-guanidint (B) vegyület) használjuk. I. táblázat Kísérleti vegyület Doca-patkányokon mért vérnyomáscsökkenés A vegyület sorszáma Kísérleti vegyület 10 mg/kg dózisban 20 mg/kg dózisban szubkután beadás orális beadás R3 , R 3 " R 4 , R 5 , és R 6 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek hidrokloridsó formájában 3 óra I 24 óra 3 óra 24 óra R3 , R 3 " R 4 , R 5 , és R 6 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek hidrokloridsó formájában után után 1. Rj = R-2 = Cl, RQ = CH3 -941 -91 -58» -131 2. Rj — CHg, R2 — Cl, RQ = H -991 -16» -591 -15» 3. Rj = CH3, R2 = CH3, RQ — H -581 -211 -421 -17» 4. Rj = R2 — Cl, RQ — I -552 — -772 -132 5. R1= R 2 = C1, R0 = C1 -602 -92 -472 -122 6. Rj — R2 — OCM3, RQ = XT -142 -162 7. R1= R 2 =C1, R0 =OH -272 -192 8. Y = izopropiléncsoport -50» -271 -1301 -581 9. Y = benzilidéncsoport -641 -19» 10. Y = ciklohexilidéncsoport -762 -422 -452 -352 11. Y = ciklooktilidéncsoport -482 -302 -292 R0 , R 3 és R 6 helyén hidrogénatomot, illetve Rj és R2 helyén klóratomot hordozó I általános képletű vegyületek 12. R 3 = H, R 4 — CH3 , R^ = H -131 -151 13. R 3 = CH 3 , R4 ==z R5 ~ rl -442 -ll2 -ll2 -82 14. R"3 = R 4 = H, R 5 = acetilcsoport -372 -132 15. R"3 — R4 = H, R 5 = formilcsoport _47 2 -122 16. R»3 = R 5 = H, R 4 = —NH 2 -211 -241 AJ vegyület — — hatástalan — B) vegyület hatástalan — — — * mm Wo* 2 0/ Rj és R2 helyén klóratomot, illetve R 5 és R 6 helyén az alábbi Y csoportot
