171855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoporttal helyettesített pirido-dibenzo-oxazepin-, -tiazepin-, -diazepin- vagy -azepin-származékok előállítására
171855 12 5. 2-Ciano-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-ajdibenzo[c,f]azepin előállítása A 4. pontban kapott 2-toziloxi-származékból 4,6 g-ot feloldunk 50 ml dimetil-szulfoxidban, majd a kapott •oldathoz 2 g nátrium-cianidot adunk igen finom por formájában. A kapott keveréket 90 °C-on hevítjük 2 órán át keverés közben, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük, amikoris világossárga csapadékot kapunk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 184—186 °C (axiális). Szilícium-dioxidon hexán és aceton 95 : 5 arányú elegyével mért vékonyrétegkromatográfiás Rf érték 0,60. 6. 2-Azido-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,fjazepin előállítása A 4. pontban kapott 2-toziloxi-származékból 4,5 g-ot feloldunk 25 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 1,5 g aktivált nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist ezután szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott csapadékot közvetlenül felhasználjuk a további műveletekben. A csapadék szilícium-dioxidon hexán és aceton 9: 1 arányú elegyével mért vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,65 (axiális). 7. 2-Cianometilidén-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[1,2-a]dibenzo[c,f jazepin előállítása 1 g 2-oxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,f]azepint összekeverünk 1 ml benzol, 0,5 ml acetonitril és 0,5 g molekulaszita (4 Á) keverékével. Az elegyhez ezután 50 mg nátrium-etilátot adunk, majd 3 órán át 90—100 °C-on hevítjük. Lehűtése után az elegyből a molekulaszitát kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 215—217 °C. 8.2-Karboxi-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,f jazepin (axiális) előállítása Az 5. pontban kapott 2-ciano-származékból 1,1 g és 5 ml tömény sósavoldat keverékét lezárt ampullában 4 órán át hevítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 8,6 mennyiségben. A hidrokloridsó olvadáspontja 260—263 °C. Ezt a sót 2 N nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd az így kapott bázikus oldatot 0,1 N sósavoldattal semlegesítjük, amikoris a szabad bázis kicsapódik. Ezt kiszűrjük és szárítjuk. így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 207—209 C C. Szilícium-dioxidon toluol és etanol 8: 2 arányú elegyével mért vékonyrétegkromatográfiás Rf érték 0,55. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi példákat adjuk meg. 1. példa 2-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[ 1,2-a]dibenzo[c,f]azepin előállítása 5 15 g 2-oxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,f]azepint feloldunk 500 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 5 g hidroxilamin-hidrokloridot és 10 ml piridint adunk. Az oldatot ezután vízfürdőn egy órán át 10 melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott csapadékot éterben feloldjuk, majd az éteres fázist egy híg savval mossuk. Az éteres fázist ezután még vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. így a megfelelő 2--oxim-származékból 18 g-ot kapunk. E vegyület toluol 15 és etil-acetát 8: 2 arányú elegyével mért vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,45. Az oximból ezután 600 mg-ot 10 ml izopropanolban feloldunk, majd az így kapott oldathoz 2 g fémnátriumot adunk. A keveréket ezután addig hevítjük, míg a fém-20 nátrium teljes mennyisége feloldódik. Lehűtése után a kapott oldatot 300 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist ezt követően szárazra pároljuk, és a kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 58—61 °C (az 25 aminocsoport ekvatoriális helyzetű). A hidrokloridsó olvadáspontja 223—226 °C (ekvatoriális). Metanol és aceton 9: 1 arányú elegyével mért Rf érték 0,15. 30 2. példa Az 1. példában ismertetett módon a megfelelő 2- vagy 3-oxim-származékok redukálása útján az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 35 2-amino-8-bróm-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-ajdibenzo[c,f]azepin (olaj); Rf metanol és aceton 9:1 arányú elegyével = 0,10. 2-amino-8-metoxi-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l ,2-40 -a]dibenzo[c,f jazepin; Rf metanol és aceton 85: 15 arányú elegyével =0,15, Si02 -on. 2-amino-13-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H-pirido[l,2-djdibenzo[b,fj(l,4)tiazepin(olaj); 45 Rf metanol és aceton 9:1 arányú elegyével =0,12, Si02 -on. 2-amino-7-trifluormetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H-pirido[1,2-d]dibenzo[b,f](l ,4)tiazepin (olaj); Rf kloroform és metanol 8 : 2 arányú elegyével = 0,30. 50 2-amino-7-klór- 10-metil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-piri-do[l,2-d]dibenzo[b,f](l ,4)diazepin (olaj). 2-amino-l,3,4,14b-tetrahidro-2H-pirido[l,2-d]dibenzo[b,fj(l ,4)oxazepin; Hidrokloridjának olvadáspontja 230—235 °C (bomlik). 55 2-amino-10-metil-13-metoxi-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[ 1,2-d]dibenzo[b,f](1,4)diazepin (olaj); Rf metanol és aceton 8 : 2 arányú elegyével = 0,20, Si02 -on. 3-amino-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[ 1,2-a]dibenzo-60 [c,fjazepin; Hidrokloridjának olvadáspontja 220—225 °C (bomlik). 3-amino-ll-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H-pirido[l,2-djdibenzo[b,f](l,4)oxazepin (olaj). 2-amino-7-hidroxi-10-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pi-65 rido[l,2-d]dibenzo[b,f](l,4)diazepin (olaj). 6
