171855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoporttal helyettesített pirido-dibenzo-oxazepin-, -tiazepin-, -diazepin- vagy -azepin-származékok előállítására
7 171855 8 rogén-kloriddal alkotott savaddíciós só vagy egyéb savaddíciós sók egyszerű kristályosítása útján. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a savaddíciós sók és a kvaterner ammóniumsók. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek elkülöníthetők a reakcióelegyből gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában, az adott reakciókörülményektől függően. A savaddíciós sók előállíthatók úgy is, hogy valamely I általános képletű szabad bázist valamilyen gyógyászatilag elfogadható aniont biztosító szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. E célra például az alábbi savakat alkalmazhatjuk: hidrogén-bromid és hidrogén-jodid, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, maionsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav vagy benzoesav. A kvaterner ammóniumsók, közelebbről a kvaterner (rövidszénláncú) alkil-ammóniumsók előállíthatók valamely I általános képletű vegyület és egy alkil-halogenid, például metil-jodid vagy metil-bromid reagáltatása útján. Magától értetődő, hogy adott esetben a fentiekben ismertetett kondenzációs reakciókat követően az I általános képletű vegyületek molekulájában a két benzolgyűrű egyike vagy mindkét gyűrű valamilyen helyettesítővel helyettesíthető, vagy egy már meglevő helyettesítő modifikálható. így például egy hidroxilcsoport alkoxicsoporttá, egy aminocsoport hidroxilcsoporttá vagy halogénatommá, vagy egy metoxicsoport hidroxilcsoporttá konvertálható. Az I általános képletű helyettesítetlen vagy monoszubsztituált aminők (R5 és/vagy R 6 jelentése hidrogénatom) szokásos módon alkilezhetők, például valamilyen alkil-halogeniddel végzett reagáltatás útján. E célra azonban még elterjedtebb az a módszer, amikor az aminocsoport nitrogénatomját acilezzük például valamilyen savkloriddal vagy savanhidriddel, majd az így kapott N-acil-származék karbonilcsoportját redukáljuk. A nitrogénatomhoz kapcsolódó metilcsoportok bevitelére előnyös módszer az Eschweiler—Clarke-féle módszer (formaldehid és hangyasav elegyével végzett forralás) vagy alkalmas oldószerben például acetonitrilben formaldehiddel és nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett reagáltatás. Az „1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport" kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot értjük. Az alkoxicsoportok alkilrészének jelentése a fenti. Az R5 és R 6 helyettesíthetők jelentései között említett heterociklusos csoportra megemlítjük például a pirrolidinil- és morfolinilcsoportot. Az I általános képletű célvegyületek előállítására irányuló kondenzációs reakcióban alkalmazott VI általános képletű aminők közül megemlítjük az ammóniát, metíl-amint, dimetil-amint, dietil-amint, izopropil-amint, dibutil-amint, terc-butil-amint, pirrolidint és a morfolint. Mint korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre hatnak. A központi idegrendszerre kifejtett hatásuk különböző farmakológiai kísérletek, így például a rezerpin antagonista vizsgálat (a rezerpin hatásának gátlása), a rezerpin hatás megfordításának vizsgálata, elkülönített egerek aggresszivitásának vizsgálata, egerek mozgásának vizsgálata, forgórudas vizsgálat, a szorítóerősség vizsgálata és rágcsálás gátlásának vizsgálata alapján állapítható meg. 5 Az I általános képletű vegyületeknek a rezerpin által kiváltott testhőmérsékletcsökkenés gátlásában mutatott meglepően nagy aktivitása csaknem egyértelműen arra utal, hogy az I általános képletű vegyületek antidepreszszív hatásúak. 10 Az I általános képletű vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan beadhatók, előnyösen napi 0,1—10 mg/testsúlykg-dózisban. Megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve egy vagy több I általános képletű vegyület 15 és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményekké, így pirulákká, tablettákká vagy bevonatos tablettákká sajtolható, vagy pedig kapszulákká feldolgozható. Alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal az I általános kép-20 létű vegyületek injekciós készítményekké is feldolgozhatók, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában. Előnyösnek bizonyultak az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése metiléncsoport vagy =N-alkil csoport, közelebbről =N-metil csoport. 25 Különösen az utóbbi vegyületek — amelyekben X jelentése = N-alkil csoport — mutatnak igen nagy mérvű antidepresszív hatást. Előnyösebbek továbbá a hosszabb oldalláncot (n értéke 2 vagy 3) hordozó I általános képletű vegyületeknél azok az I általános képletű vegyüle-30 tek, amelyekben n értéke 0 vagy 1. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiviteli példákban a vegyületek megnevezése az alábbi nómenklatúra alapján történik: XIV általános képletű vegyületek: 35 l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,f]azepin-származékok XV általános képletű vegyületek (X oxigén- vagy kénatomotjelent): 40 l,3,4,14b-tetrahidro-2H-pirido[l,2-d]dibenzo[b,f](l,4)oxazepin-származékok vagy -tiazepin-származékok XVI általános képletű vegyületek: 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l ,2-d]dibenzo[b,f ](1 ,-4)diazepin-származékok. 45 Először néhány példával a kiindulási vegyületek előállításának lehetőségeit illusztráljuk. Az analóg kiindulási vegyületek előállítása pontosan az alábbi példákban ismertetett módon végezhető. 50 1. II általános képletű 2-oxo-származékok előállítása f A) 2-Oxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirido[l,2-a]dibenzo[c,f]azepin előállítása 55 100 g morfantridin 2,5 liter benzollal készült oldatához 100 ml metil-vinil-ketont adunk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. A forrásban tartott elegyhez hidrogén-klorid 35%-os etanolos 60 oldatából cseppenként 50 ml-t adunk, majd ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 15 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet fázisaira szétválasztjuk, a szerves fázist pedig háromszor 500 ml vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 65 A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 4
