171838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-fenil-alfa-amino)- acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav észterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 30. (TA—1280) Elsőbbsége: Japán 1972. XII. 6. (12 22 06/72) Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. 171838 Nemzetközi osztályozás: C 07 B 29/02 C 12 D 13/10 C 07 D 501/60 C 07 D 501/32 Feltalálók: Takashi Takeshi vegyész, Osaka, Yamazaki Yoshio vegyész, Osaka, Kató Koichi vegyész, Kobe, Isono Masao vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán Eljárás 7-(«-fenil-«-amino)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-észterek előállítására i A találmány tárgya új, javított eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az új I általános képletű 7-(a-fenil-a-amino)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észterek (a továbbiakban cefem-4-karbonsav-észterek) — ahol 5 n értéke 1 vagy 2, X jelentése —SO mR 3 csoport, ahol R 3 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 2 — előállításának új módszerére vonatkozik, amely abban 10 áll, hogy a 2-fenil-glicin valamelyik rövidszénláncú alkilészterét valamely III általános képletű 7-amino-cefem-4-karbonsav-észterrel — ahol n és X jelentése a fenti — kondenzálunk valamely, az Acetobacter genushoz vagy a Mycoplana dimorpha, Protaminobacter al- 15 boflavus, Gluconobacter suboxydans, Xanthomonas citri, Pseudomonas melanogenum vagy Pseudomonas maltophilia specieshez tartozó mikroorganizmus vagy pedig a Xanthomonas oryzae IFO—3995 törzs jelenlétében. 20 A különböző, gyógyszerként hasznosítható cefem-karbonsav-származékok előállításához köztitermékként hasznosítható 7-amino-3-metil-cefem-származékokat a legtöbb esetben 4-karbonsav-észterük formájában állították elő napjainkig. 25 A 4-helyzetű karboxilcsoporttal észterkötésben levő csoportot úgy választották meg, hogy az könnyen eliminálható legyen anélkül, hogy a cefem-mag szerkezete változást szenvedne. A leggyakrabban alkalmazott észterek közé tartoznak a benzilészterek, a bisz(p-metoxi- 30 -fenil)-metilészterek és a 2,2,2-triklór-etilészterek (lásd a 717 741 számú belga szabadalmi leírást); a benzhidrilészterek (25 746/1971 számú japán szabadalmi leírás); a 3,5-dimetoxi-benzilészterek (28 557/1971 számú japán szabadalmi leírás); a 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilészterek (28 556/1971 számú japán szabadalmi leírás); a terc-butilészterek (28 559/1971 számú japán szabadalmi leírás); valamint a trifenil-metilészterek (22 831/1972 számú japán szabadalmi leírás). A 7-amino-cefem-4-karbonsav-észterek a végtermékként hasznosítható 7-(<x-helyettesített-oc-amino)-acetamido-cefem-karbonsav-származékokká alakíthatók, ha az észterből először kémiai úton vagy enzimreakció segítségével a szabad 7-amino-cefem-4-karbonsavat felszabadítják, majd az utóbbi vegyületet N-acilezik. További lehetőség, hogy az észtert 7-helyzetben kémiai úton acilezik, majd az acilezett termékből a szabad savat felszabadítják. Másrészt ismert, hogy a-helyettesített-«-aminosavakból és 7-amino-cefem-4-karbonsavakból vagy ezek észtereiből kiinduló kondenzációs reakció útján 7-(<x-helyettesített -a -amino) -acetamido -cefem -4 -karbonsavak vagy ezek észterei előállítására szolgáló eljárásokban szükséges volt a kondenzációs reakciót megelőzően vagy az aminosavak aminocsoportjainak előzetes védelmére, vagy az aminocsoport előzetes átalakítására olyan csoporttá (például azidocsoporttá), amely a későbbiekben könnyen visszaalakítható aminocsoporttá. Ezekre a módszerekre a nem kívánt mellékreakciók elkerülése végett volt szükség. Következésképpen, a kondenzációs 171838 1
