171836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [5,4-f]kinolin-8- karbonsavszármazékok előállítáásra
7 171836 sen 4: 1—10: 1. A reakcióidő általában körülbelül 5—50 óra, előnyösen 10—30 óra. Az I és Illa általános képletű vegyületeket általában orálisan adagolják, például tabletták, kapszulák, por, oldat, szuszpenzió formájában, bár ha kívánatos, egyéb 5 beadási módok, így intraperitoneális, szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris is lehetségesek. I vagy Illa általános képletű vegyületeket tartalmazó kompozíciókat vagy készítményeket állíthatunk elő olymódon, hogy az I vagy Illa általános képletű vegyületet 10 egy vagy több gyógyászatiíag elfogadható hordozóhoz vagy hígítószerhez (például gabonakeményítő, zselatin, tragantmézga, magnéziumsztearát, szaccharóz, laktóz stb.) keverjük, majd ezt követően a kompozíciókat vagy készítményeket az irodalomban jól ismert közönséges 15 módszerekkel kapszula, tabletta, por, szirup, és hasonló formákra alakítjuk. Az I és Illa általános képletű vegyületek megfelelő dózisa orális úton beadagolva általában körülbelül 100—1500 mg/nap, előnyösen körülbelül 250 mg/nap, 20 felnőtt ember (körülbelül 70 kg testsúly) esetén, több részletben, naponta 2—5-ször beadva. Ha más utalás nincs, az alább következő kiértékelésekben és példákban minden rész, százalék és arány súlyrészt, súlyszázalékot és súlyarányt jelent. 25 Biológiai aktivitás Az in vitro antibakteriális aktivitásokat 6-etil-2,3,6,9--tetrahidro-3-metil-2,9-dioxo-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-kar- 30 bonsavval (D vegyület) és nalidix savval (E vegyület) összehasonlítva, kémcsőhígításos módszerrel határoztuk meg. A kapott eredmények az 1. táblázatban láthatók. A 2,3,6,9-tetrahidro-6-metoxi-3-metil-2,9-dioxo-tiazolo- 35 [5,4-f]kinolin-8-karbonsav (A vegyület) és a 2,3,6,9-tetrahidro -3 -allil-6 -alliloxi -2,9 -dioxo -tiazolo[5,4-f]kinolin-8--karbonsav (C vegyület) in vitro baktériumellenes hatást mutatott gram-negatív baktériumokkal szemben; különösen az A vegyület, amely ugyanolyan aktív, mint a 40 D vegyület és aktívabb, mint az E vegyület. A 3-benzil-6-benziloxi-2,3,6,9-tetrahidro-2,9-dioxo-tiazolo[5,4-f]kinolin-8-karbonsav (B vegyület) baktériumellenes spektruma különbözik a többi vegyületétől. A B vegyület gátló hatást mutat gram-pozitív baktériumok- 45 kai, így Staphilococcus, Streptococcus, Diplococcus és egyéb vizsgált törzsekkel szemben. Az A és D vegyületekre vonatkozó in vivo kísérletek eredményei a 2. táblázatban láthatók. Az egereket intraperitoneálisan beoltottuk az 5% gasztrikus mucinban 50 levő vizsgálati organizmusokkal. A vizsgált vegyületeket 0,5% karboximetilcellulózban szuszpendáltuk és orálisan adtuk be, 1 órával és 6 órával a fertőzés után. Az A vegyület hatékonyabbnak bizonyult a D vegyületnél egerek esetében, E. Coli 34 és P. Mirabilis GN 55 2425 törzsekkel szemben, a D vegyület nem mutatott hatékonyságot a vizsgált organizmusokkal szemben. Meghatároztuk egerek esetén a szérumban levő A és D vegyület száraz koncentrációit, 50 mg/kg-os orális dózis után. Az A vegyület szérumszintjei egy órán belül 60 maximumot érték el. Az A vegyületre vonatkozó csúcsérték körülbelül 12-szer nagyobb, mint a D vegyület csúcsértéke. Megvizsgáltuk a vizeletkiválasztódást is patkányokban, 50 mg/kg-os egyszeri orális beadagolás után. Az A 65 vegyület jobb volt, mint a D, a kiválasztódás sebességében és a húgykoncentrációban egyaránt. Az A vegyület a vizeletben körülbelül 7-szer olyan gyorsan választódott ki, mint a D vegyület. Az A vegyület kiválasztódási aránya a vizeletben 2,0% volt 24 óra után. Vegyület R, OR, A B C D E -CH3 -CH, C6 H 5 -OCH3 OCH2 C 6 H 5 CH2 CH = CH 2 - OCH 2 CH=CH 2 —CH, Nalidix sav -C2 H 5 1. táblázat in vitro baktériumellenes aktivitás laboratóriumi standard törzsekkel szemben Vegyület (mcg/ml) A B c D E Escherichia coli NIHJ 0,2 >200 100 0,2 3,13 Klebsiella pneumoniae PCI 602 0,2 »200 200 0,2 3,13 Proteus mirabilis GN—2425 0,39 >200 >200 0,78 6,28 Proteus vulgaris HX—19 0,1 >200 3,13 0,1 0,78 Pseudomonas aeruginosa 104 25 >200 >200 >200 >200 Staphylococcus aureus 209—P 12,5 1,56 50 12,5 100 Bacillus subtilis PCI 219 0,5 0,78 0,25 Staphylococcus albus 1200 A 3,13 Streptococcus hemolyticus A—1 1,56 Diplococcus pneumoniae 1,56 Newfeld Sarcina lutea PCI 1001 1,56 2. táblázat Az A és D vegyületek in vivo aktivitása ED50 (mg/kg) Vizsgálati organizmus A vegyiile D vegyület Escherichia coli 34 Escherichia coli 37 Proteus mirabilis GN—2425 50 >20 14 >-100 >40 >40 4
