171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
3 171833 4 7-(D-a-amino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(l-karbamoilmetiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-(l-karbamoilmetiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-iltiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, és 7-trifluormetilmerkaptoacetamido-3-[l-(3-karbamoilpropil)-tetrazol-5-iltiometil]-cef-3-em-4-karbonsav. Olyan cef-3-em-4-karbonsav-származékokat, amelyek a fent definiált 7-acil-szubsztituensekkel rendelkeznek, már korábban is leírtak. A cefém váz 3-helyzetében egy szubsztituált S-heterociklusos-tiometil (—CH2 S—Het.) csoporttal történő szubsztitúció is ismert a 6916151 lajstromszámú holland szabadalmi leírás szerint, ahol Het jelentése többek között egy tetrazolilcsoport, mely egyebek közt karboxil-, karbalkoxi-, alkoxi,- alkilamino-, karbonil- és dialkilaminoalkil-, aminokarbonilcsoporttal van szubsztituálva, míg a 7205550 lajstromszámú japán szabadalmi leírás szerint Het jelentése egy (CH2)n R 3 -mal szubsztituált tetrazolilcsoport, ahol n értéke 0, 1, vagy 3 és R3 jelentése alkoxikarbonil-, karboxi-, N-alkoxialkilkarbamoil-, illetve dialkiaminocsoport. A 6916151 lajstromszámú holland szabadalmi leírásban közölt vegyületek azonban a 7-es helyzetben is egy hasonlóan szubsztituált heterociklusos acetamidocsoporttal rendelkeznek, míg a 7505550 lajstromszámú japán szabadalmi leírásban közöltek egy 7-tienilacetamido- vagy egy 7-tetrazolil-acetamidocsoportot tartalmaznak. A később megjelent 3.819 623 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan cef-3-em-4-karbonsav vegyületeket közöl, amelyek 7-heteroeiklusos-acetamidocsoportot, illetve 7-heterociklusos-tioalkil-acetamidocsoportot viselnek és a 3-as helyzetben többek között karboxi-, alkoxikarbonil-, karbonilalkil, alkoxikarbonilalkil-, valamint dialkil-amino-karbonilalkilcsoporttal szubsztituált tiometil-tetrazolilcsoporttal rendelkeznek. Egyetlen fentiekből ismert vegyület sem tartalmaz 7-acilcsoportot és tudomásunk szerint az itt ismertetett 3-szubsztituált tetrazolil-tiometil származékokat mindezideig másutt még nem írták le. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű 7-amino-3-szubsztituált tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav acilezésével állíthatók elő, ahol n értéke 1—10-ig terjedő egész szám R2 jelentése, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, rövid szénláncú alkilamino vagy rövid szénláncú dialkilaminocsoport és R4 lehet hidrogénatom, vagy egy védő észtercsoport, amit a megfelelő acilezés után aztán eltávolítunk. Az acilezőszer karbonsav csoportját valamely szokásos módszerrel aktiváljuk, például úgy, hogy átalakítjuk vegyes anhidriddé, savkloriddá, vagy aktivált észterré. Használhatunk azonban reagensként diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonildiimidazolt is, feltéve, hogy a cefém vázon levő karboxilcsoportot megvédjük egy könnyen eltávolítható védőcsoporttal, így például benzhidril-, t-butil-, triklóretil-, benzil-, benziloxi-metil-, p-nitrofenil-, p-metoxibenzil, vagy p-nitrobenzil-csoporttal. Ha az acilezőszer maga is tartalmaz —NH2 -t, akkor az acilezőszer «-aminocsoportját célszerű megvédeni az acilezés előtt, egy később könnyen eltávolítható védőcsoporttal, mint például t-butoxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, metilacetoacetát-addukt, vagy a peptidszintézisben általánosan alkalmazott hasonló csoportokkal. Az (I) általános képletű vegyületeket más módon előállíthatjuk a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav acilezésével, egy megfelelően védett acilezőszer segítségével, ahogy a fentiekben már leírtuk, majd a 3-acetoxicsoportot a kívánt szubsztituált tetrazolil-tiol-csoporttal behelyettesítjük, és a védőcsoportot, illetve csoportokat sorra eltávolítjuk. Reagensként egy (III) általános képletű tetrazol-tiolt használunk, amelyben n értéke 1—10-ig terjedő egész szám, és R2 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, amino-, rövid szénláncú alkilamino vagy rövid szénláncú dialkilaminocsoport. A védőcsoportok eltávolíthatók a jól ismert módon, például trifluorecetsavval, amennyiben t-butil- vagy t-butoxikarbonil-védőcsoportot használtunk. A képződött sót iker-ionná, vagy szabad savvá alakítjuk lúgos ioncserélőgyanta, polisztirol-amin segítségével (Amberlite IR—45) vagy a só vizes oldatának meglúgosításával. A kiindulási anyagként használt acelizőszerek vagy ismertek, vagy az ismert módok valamelyikével előállíthatók. A (II) általános képletű 7-amino-3-szubsztituált tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav kiindulási anyagok a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és a (III) általános képletű szubsztituált tetrazolil-tiol reakciójával állíthatók elő. Ha R2 rövidszénláncú alkoxicsoport, a (III) általános képletű vegyület előállítható a megfelelő tetrazolil-tiol észteresítésével, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, az ismert eljárások szerint, például alkohollal, diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. Ha R2 jelentése amino-, rövidszénláncú alkilamino-, vagy rövidszénláncú dialkilaminocsoport, a (III) általános képletű tetrazolil-tiolok előállíthatók az olyan tetrazolil-tiolokból, ahol R2 hidroxilcsoport, a savakból amidok készítésére vonatkozó standard módszerekkel, például tetrazolil-tiolnak, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, 1,1-karbodiimidazollal és egy NHR5 R 6 általános képletű aminnak a reakciójával, ahol R5 és R 6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy olyan tetrazolil-tiolnak, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő savkloriddá való átalakításával és a savkloridnak egy NHR5 R 6 általános képletű aminnal való további reakciójával. Az említett reakciók kiindulási vegyületét, az R2 szubsztituensként hidroxil-csoportot tartalmazó III általános képletű tetrazolil-tiolt oly módon állíthatjuk elő, hogy egy izotiocianát-származékot, így például etilizotiociano-acetátot vagy egy N-alkil-ditiokarbamátot, például metil-2--karboxietil-ditiokarbamátot egy aziddal, például nátriumaziddal reagáltatunk. A (III) általános képletű tetrazolil-tiolok előállíthatók a megfelelően szubsztituált hidroxitetrazolnak a megfelelő tiollá való átalakításával is, Hoover és Day módszerével. (J. Am. Chem. Soc. 78.5832, 1956.) A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmasak sóképzésre, például alkáli fémekkel, nátriummal vagy káliummal, alkáli földfémekkel például kalciummal, vagy ammóniumionnal. Ha az acilezőszer —NH2 -t tartalmaz, a vegyület lehet ikerion, sav, lúg vagy só. Ezeket a sókat standard módszerek bármelyikével elkészíthetjük, a gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savak és bázisok széles skálájának felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyület 7-acilamido-csoportjában levő aszimmetriás a-szénatom miatt több optikai izomer alakjában létezik. Racém vagy rezolvált termé-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
