171831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás élő szöveten helyileg használható, stabilizált vizes alfa-(3,4-dihidroxi-fenil)-béta- metil-amino-etanol oldatok előállítására

171831 (a) Aerob (buborékoltató) próba pH buborékoltatás ideje 4. oldat (nap) [Adrenalin + foszfát (2,0) + + NAC (0,5)] 7,0 15 6,5 18 6,0 18 1. oldat [Adrenalin + NAC (1,0)] 7,0 14 6,5 23 6,0 23 (b) Anaerob próbák Öregedés Adrenalin NAC (%) (%) tartalom (%) 1. oldat [Adrenalin + NAC (1,0)] 0 0,99 0,97 4 0,85 0,80 8 0,67 0,64 10 15 20 0 0,99 0,98 2 — 0,85 4 0,60 0,66 8 0,46 0,48 5. oldat [Adrenalin +NAC (1,0)] + borát (2,0) Az 1. és 5. oldat alkalmazásával kapott eredményeket összehasonlítva látható, hogy az adrenalin + NAC bármely más anyag nélkül jobb anaerob tárolási tulajdonságokat mutat mind az adrenalin-, mind a NAC-tartalomban. így egyéb anyag hozzáadása megnövelné a fémionszintet vagy egyéb szennyezés-szintet. Ismert, hogy a fémionok katalizálják az adrenalin és tiol lebomlási sebességét. 4. példa 1% tisztított adrenalint, 1% NAC-ot és 2,0% ammóniumlaktátot tartalmazó készítményt készítünk, a pH-t ammóniumhidroxiddal különböző értékekre állítjuk be. Az anaerob körülmények között végzett öregedési próbák eredményei az alábbiak. Öregedés 60 °C 40 °C 20 °C (hét) 0 1 4 8 12 1 4 8 12 26 1 12 26 Adrenalin % 1,07 0,83 0,65 0,55 1,04 1,09 1,09 0,99 1,10 1,18 NAC% 1,01 0,83 0,62 0,50 0,40 0,89 0,86 0,81 0,77 0,79 0,93 0,92 0,88 pH 6,7 6,5 6,3 — 6,2 6,6 6,5 — 6,6 6,5 6,7 6,7 6,7 A fenti buborékoltató próbában az ilyen oldatok 400 órán túl sem színtelenednek el, ezzel szemben a semleges adrenalin szemcsepp-oldat 16 óra alatt és az irodalomból ismert adrenalin-borát-0,5% NAC-0,5% aszkorbinsav rendszer, amelynek pH-ja azonos, 192 óra alatt színtelenedik el. 5. példa Biológiai aktivitás Az adrenalin a szemben pupillatágító és vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki. A pupillatágító hatást patkányok szemén határoztuk meg oly módon, hogy a gyógyszeres kezelés után megmértük a pupilla-átmérőt. Kontrollként semleges adrenalin szemcseppeket (BPC) használtunk. Az eredmények 8 megfigyelés átlageredményei. Idő (perc) Átlagos pupilla-átmérő 5,58 6,38 6,36 6,14 adrenalin Átlag standard hibája 0,08 0,22 0,19 0,18 + laktat + NAC Átlagos pupilla-átmérő 6,26 6,47 6,83 6,61 semleges Átlag standard hibája 0,08 0,15 0,26 0,17 adrenalin szemcsepp A „t" próba azt mutatta, hogy a laktatót tartalmazó készítmény nem tért el jelentősen a semleges adrenalin szemcsepptől (P 0,3). A vérnyomáscsökkentő hatást kezelt patkányok szemében határoztuk meg oly módon, hogy megmértük a 35 40 45 50 55 60 65 nyomásesést. Megelőző kísérletek azt mutatták, hogy 1% adrenalint tartalmazó készítmények közel maximális reakciót váltottak ki; ezért 0,25%-os oldatokat készítettünk, amelyek egyébként azonosak voltak az 1%-os oldatokkal. Az oldatokat összehasonlítottuk 2,5%-os adrenalin-bitartaráttal, amely egy standard maximális koncentráció. 8 patkányon megfigyelt átlagos maximális nyomásesések az alábbiak voltak. 0,25% adrenalin foszfát alapban 3,51 0,25% 2,5% adrenalin laktat alapban adrenalin-bitartarát Átlag (Hgmm) 3,51 3,61 5,13 Átlag standard hibája 0,38 0,26 0,52 Az eredmények azt mutatják, hogy a foszfát és laktat alapú készítmények egyforma hatású vérnyomáscsökkentők. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás élő szöveten — különösen szemben glaucoma kezelésére — helyileg használható, stabilizált, 0,1—5,0 súly%, előnyösen 0,1—2,0 súly% racém vagy optikailag aktív a-(3,4-dihidroxifenil)-ß-metil-amino-etanolt, 0,5—5,0 súly%, előnyösen 0,5—2,0 súly% N-acetil-L-ciszteint, adott esetben valamely savat, előnyösen 0,1—10,0 súlyszázalék tejsavat, vagy savasán reagáló vegyületet, előnyösen 0,1—0,5 súly% ammóniumdihidrogénfoszfátot és/vagy valamely antibakte-4