171831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás élő szöveten helyileg használható, stabilizált vizes alfa-(3,4-dihidroxi-fenil)-béta- metil-amino-etanol oldatok előállítására

3 171831 4 tásához nátriumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot használnak. Anaerob körülmények között azonban a készítmény stabilitása nem különösen jó. Azt találtuk, hogy a technika állásánál ismertetett megoldásoknál jobb eredményeket kapunk, ha két tényezőt kombinálunk. Ez a két tényező az alábbi: tisztább adrenalin használata és a borát-ion távolléte. Ezen túlmenően előnyös, ha a készítményben semlegesítő lúgként és pufferként ammónium-ionokat tartalmazó vegyszereket használunk, azaz elkerüljük a nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát alkalmazását. A kapott jó eredményeket az anaerob körülmények között (a tartóedény kinyitása előtt) vagy aerob körülmények között (kinyitás után) mért stabilitás adatok bizonyítják. A mérési eredmények szerint a készítmények anaerob és aerob körülmények között egyaránt jó stabilitást mutatnak, így tulajdonságaikban felülmúlják az azonos célra eddig ismert adatokat. Űgy véljük, hogy az adrenalin tisztítása jelentősen csökkenti az anyag normális nehézfém-ion, különösen vas-ion tartalmát, és ha ezt követően a készítményben előnyösen ammóniumsókat, illetve ammóniumhidroxidot használunk, megelőzzük azt, hogy ezek az ionok újra belekerüljenek az oldatba, mint a nátrium- vagy káliumsók vagy -hidroxidok normális, nyomnyi mennyiségben jelenlevő szennyezései. Ez véleményünk szerint javítja a készítmény stabilitását. Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy a borát-ion távolléte javítja az anaerob körülmények közötti stabilitást. Az alábbiakban ismertetett találmányt azonban nem kell ezeknek a hipotéziseknek alárendelve taglalni. Figyelemre méltó továbbá, hogy sem a British Pharmacopeia, sem az U.S. Pharmacopeia nem említi az adrenalinban vagy egyéb dihidroxi-fenilalkil-aminokbaii levő fém-ion szennyeződés megengedhető szintjét. A találmány értelmében olyan élő szöveten, különösen szemben, glaucoma kezelésére helyileg használható, stabilizált vizes oldatot állítunk elő, amely 0,1—5,0 súly% adrenalint, 0,5—5,0 súly% N-acetil-L-ciszteint, adott esetben valamely savat vagy savasán reagáló vegyületet, valamint valamely bázist tartalmaz, mely a pH-érték 6,0—7,5-re történő beállítására szolgál. A savasán reagáló vegyület valamely savanyú só. A bázis előnyösen valamely ammóniumsó vagy ammóniumhidroxid lehet. Ezen túlmenően a készítmény előnyösen alkálifém-ionoktól mentes. Bár az oldatot elsődlegesen szemben történő alkalmazásra szánjuk, az orr nyálkahártyáján is alkalmazható, például inhalálásra szolgáló cseppecskék formájában. A készítmény általában valamely antibakteriális tartósítószert is tartalmaz, így ha az üveget használat céljából felnyitják, nem fertőződik. Erre a célra bármely ismert antibakteriális szert, így benzalkóniumkloridot és/vagy egyéb kvaterner ammónium-vegyületet vagy biguanid-vegyületet használhatunk. Az oldat ezenkívül gyakran tartalmaz valamely sűrítőszert, mely általában cellulóz természetű. Erre a célra különösen alkalmas a hidroxietilcellulóz, minthogy szép tiszta oldatot ad, amely hővel történő sterilizálás során sem csapódik ki. Az előnyös viszkozitás 6—70 cP, például körülbelül 15 cP. Az oldat előnyösen 0,1—2,0 súly%, különösen 1 súly% adrenalint tartalmaz. Az adrenalin szükséges tisztasági foka általában olyan, hogy a szabad bázis és az abból készült vizes oldatok színtelenek legyenek, ellentétben az eddig általánosan használt elszíneződött, kissé szennyezett anyaggal. Ezt jobban kifejezhetjük úgy, hogy 5 a találmány szerint alkalmazott adrenalin előnyösen 1 ppm-nél kevesebb nehézfémet tartalmazzon vas(III)-ionként kifejezve. Ezt a legjobban úgy érjük el, hogy az oldatot úgy készítjük, hogy az összekeverést nitrogénatmoszférában végezzük a szokásos, vas(III)-ionként 10 kifejezve körülbelül 3 ppm nehézfémion-tartalmú nyers bázisból kiindulva, és ezt követően normális kémiai technikával a kívánt tisztasági fokú színtelen oldat eléréséig tisztítjuk. Ilyen technika lehet például az, hogy a savanyú oldatból a szennyezéseket aktív szénen meg-15 kötjük, majd ezt követően az adrenalmt ammóniumhidroxiddal meglúgosítva újra lecsapjuk. Az N-acetil-L-cisztein előnyös mennyisége 0,5—2,0 suly%, általában 1,0 súly% vagy az alatti. Az N-acetil-20 -L-cisztein savasán reagáló vegyület és így további sav távollétében is alkalmas az adrenalin oldatban tartására és stabilizálására. Az alkalmazott bázis általában ammóniumhidroxid. A találmány szerinti eljárás során, ha savat is adago-25 lünk, 1,0—10,0 súly% egyszerű hidroxi-karbonsavat, előnyösen a- vagy ß-hidroxi-karbonsavat alkalmazunk, így tejsavat, citromsavat, maleinsavat vagy glükonsavat. Előnyösen tejsavat alkalmazunk, általában például körülbelül 2% mennyiségben. Annak érdekében, hogy elő-30 segítsük azt, hogy az oldat pH-ja 6,0—7,5 legyen, ammóniumlaktátot használhatunk, ezt a laktatót tejsav alakjában adagolhatjuk, amely in situ reagál a feleslegben levő ammóniumhidroxiddal. 35 Eljárhatunk úgy is, hogy az oldat savas komponensként valamely foszfátot, például ammóniumdihidrogénfoszfátot vagy valamely foszforsavat is tartalmaz, általában 0,1—4,0 súly%, előnyösen 0,1—0,5 súly% menynyiségben. Az N-acetil-L-ciszteint tartalmazó készít-40 menyben a foszfátnak pufferoló hatása is van. Ekkor a készítmény pH-értéke általában 6—7, előnyösen 6,2— 6,7, például körülbelül 6,5. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények 45 közül különösen a következő értékes: olyan vizes oldat, amely 0,1—2 súly% adrenalmt tartalmaz a fentiekben leírt tisztított alakban, 0,5—2 súly% N-acetil-L-ciszteint, 1,0—10 súly% tejsavat és elegendő 50 ammónmmhidroxidot, hogy semlegesítse a tejsavat és a pH-t 6,0—7,5 értéken tartsa. Bár a találmány a vizes adrenalin oldatok készítésére vonatkozik, az oltalmi kör közvetve kiterjed a 0,1—0,5 súly% adrenalint tartalmazó vizes oldatok stabilizálá-55 sának módjára is, amikor is az adrenalint a fentiekben leírt tisztított alakban 0,5—5,0 súly% mennyiségben hozzáadjuk az N-acetil-L-cisztein vizes oldatához, ahol az említett oldat adott esetben valamely savat vagy savasán reagáló vegyületet is tartalmaz, így az adrenalint ol-60 datban tartjuk, majd hozzáadunk egy bázist, hogy a pH-t 6,0—7,5 tartományban tartsuk, így az oldat borát --ionoktól mentes marad. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példákban a NAC rövi-65 dítést az N-acetil-L-cisztein megjelölésére használjuk. 2