171831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás élő szöveten helyileg használható, stabilizált vizes alfa-(3,4-dihidroxi-fenil)-béta- metil-amino-etanol oldatok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 171831 ÍÉI Bejelentés napja: 1974. IX. 24. (Sí—1431) Nemzetközi osztályozás: A 61 K 31/135 %c Elsőbbsége Nagy-Britannia: 1973. IX. 24. (44660, 44661) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. Feltalálók: Clough David vegyész, Bishops Stortford, Hertfordshire, Ruder Gary Charles Francis vegyész, Harlow, Essex, Nagy-Britannia, Tulajdonos: Smith and Nephew Pharmaceuticals Limited, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Nagy-Britannia Eljárás élő szöveten helyileg használható, stabilizált vizes «-(3,4 dihidroxifenil)-ß-metil-amino-etanol oldatok előállítására i A találmány élő szöveten, különösen szemben glaucoma kezelésére helyileg használható, stabilizált, 0,1—5,0 súlyszázalék racém vagy optikailag aktív a-(3,4-dihidroxifenil)-ß-metil-amino-etanolt, 0,5—5,0 súly% N-acetil-L-ciszteint, adott esetben valamely savat vagy savasán 5 reagáló vegyületet és/vagy valamely antibakteriális anyagot és/vagy valamely 6—70 cP viszkozitású sűrítőszert, valamint a pH 6,0 körüli értékre történő beállításához szükséges mennyiségű lúgot tartalmazó vizes oldatok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az eljá- 10 rás értelmében az oldatot vas(III)-ion-tartalomban kifejezve 1 ppm-nél kevesebb nehézfémet tartalmazó, tisztított racém vagy optikailag aktív a-(3,4-dihidroxifenii)-ß-metil-amino-etanol felhasználásával, önmagában ismert módon készítjük el és a pH-értéket valamely, elő- 15 nyösen alkálifém-iontól eltérő kationt tartalmazó bázissal 6,0—7,5-re állítjuk be. Ismert, hogy az a-(3,4-dihidroxifenil)-ß-metil-amino-etanol (adrenalin) és a hasonló, biológiailag aktív dihidroxi-fenilalkil-aminok hatásosan alkalmazhatók 20 glaucoma kezelésére. Oldataiknak azonban, melyet a szembe kell csepegtetni, közel semlegesnek kell lenniök, hogy elkerüljék a környező szövetek irritálását. Az adrenalin egyszerű oldatainak az a hátránya, hogy 7 vagy afeletti pH-értéken az adrenalin-bázis kicsapódásra haj- 25 lamos. Nagyon savanyú oldatban az adrenalin oxidációval szemben sokkal stabilabb, azonban a pH növelésekor 7 pH-érték körül az adrenalint vagy a hasonló dihidroxi-fenilalkil-aminokat az oxigén könnyen megtámadja és fokozatosan vörös adrenokróm és barna 30 melanin-szerű [melanin = C77H 98 P 33 N 14 S, lásd Hackh's Chemical Dictionary, McGraw-Hill Book Company, Inc., New York (1944) 520. oldal] termékek keletkeznek a további oxidáció során. A 930 452 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban például olyan vizes adrenalin-oldatok készítését javasolják, amelyeknek kémhatását nátriumhidroxiddal megfelelő értékre állítják be (pH = 6,5—8,5) és amelyek nátriumhidrogénszulfitot, bórsavat és 8-hidroxikinolint is tartalmaznak valamely ismert antibakteriális tartósítószerrel együtt. A nátriumhidrogénszulfit antioxidáns hátránya, hogy reagál az adrenalinnal és egy inaktív származékot képez, azonban a bórsav, ténylegesen nátriumborát alkalmazása csökkenti ennek a nemkívánatos mellékreakciónak a sebességét és hozzájárul az adrenalin oldatban tartásához, miközben a 8-hidroxikinolin stabilizálja oxidációval szemben a nátriumhidrogénszulfitot. Ez az oldat anaerob körülmények között tárolva nem különösen stabil, és stabilitása az első felnyitás után sem jó az ezt követő napi adagolás szempontjából. A 2 052 991 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint nátriumhidrogénszulfit és 8-hidroxikinolin helyett stabil antioxidánsként aszkorbinsav és valamely vízoldható, gyógyászatilag elfogadható tiolos stabilizálószer keverékét alkalmazzák, így oxidációval szemben sokkal ellenállóbb készítményt kapnak. A gyakorlatban a tiolos vegyület általában N-acetil-L-cisztein, és a pH-érték általában 5,5—8,5, bórsav mindig jelen van és a pH-érték beállí-171831 1
