171805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-metil-szulfinil-benzilidén)- 2-metil-5- fluor-indenil- 3-ecetsav előállítására

3 171805 4 szabadalmi leírást) közös jellemzője, hogy az indol-gyűrűrendszer 3-as helyzetéhez kapcsolódó karboximetil-oldalláncot a reakció során külön lépésben alakítják ki. Ez a műveleti lépés növeli a végtermékhez vezető reakciólépések számát és csökkenti az eljárás összhozamát. A találmány szerint az l-(p-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor-indenil-3-ecetsavat karboximetil-oldalláncot tartalmazó vegyületekből kiindulva állítjuk elő, így nincs szükség arra, hogy az oldallánc kialakítására külön műveleti lépést iktassunk be. Az egyik eljárásváltozat szerint kiindulási anyagként 2-metil-5-fluor-indanol-3-ecetsavat használunk fel. Ezt a vegyületet vízelvonással 2-metil-5-fluor-indén-3-ecetsavvá alakítjuk, a kapott terméket p-metiltio-benzaldehiddel kondenzáljuk, majd a termék tio-csoportját oxidáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a kondenzációs lépésben reagensként p-metilszulfinil-benzaldehidet használunk fel; ekkor oxidációs lépés közbeiktatása nélkül közvetlenül a kívánt l-(p-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor-indenil-3-ecetsavat kapjuk. Egy további eljárásváltozat szerint 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavból indulunk ki. E vegyületet redukcióval 2-metil-5-fluor-indanol-3-ecetsavvá alakítjuk, majd a fent ismertetett módon járunk el. Egy további módszer szerint kiindulási anyagként 4-(p-fluor-benzoil)-3-penténkarbonsavat használunk fel. Ezt a vegyületet a Friedel-Crafts reakciók körülményei között ciklizáljuk, majd a kapott 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavat a korábban ismertetett módon alakítjuk l-(p-metiIszulfinil-benzilidén)-2-metiI-5-fluor-indeniI-3--ecetsavvá. Kiindulási anyagként y-(p-fiuor-benzoil)-y-valerolaktont is felhasználhatunk. Ezt a vegyületet 2-metil-5--fluor-indanon-3-ecetsavvá ciklizáljuk, majd a korábbiakban ismertetett módon járunk el. Egy további módszer szerint kiindulási anyagként y-karboxi-y-valerolaktont, y-karboxi-y-valerolakton-anhidridet vagy y-karbonilhalogenid-y-valerolaktont használunk fel. E vegyületek bármelyikével fluorbenzolt acilezünk, majd a kapott y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont a korábbiakban ismertetett módon l-(p-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor-indenil-3-ecetsavvá alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy fluorbenzolt y-metil-glutakonsav-anhidriddel acilezünk, majd a kapott 4-(p-ftuor-benzoil)-3-pemténkarbonsavat a korábban ismertetett módon reagáltatjuk tovább. Kiindulási anyagként dimetil-akrillaktont is felhasználhatunk. Ezt a vegyületet szénmonoxiddal reagáltatjuk, majd a kapott valerolakton-származékkal fluorbenzolt acilezünk. Az így kialakult y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont a korábbiakban ismertetett módon alakítjuk át a kívánt végtermékké. A találmány szerinti eljárásváltozatok végrehajtása során közbenső termékként számos új vegyület, nevezetesen y-halogénkaiöonil-y-valerolaktonok, y-(p-fluor-benzoil>y-valerolakton, 4-(p-fluor-benzoil)-3-penténkarbonsav, 2-metil-5-fluor-indanol-3-ecetsav és 2-metil-5-öuor-ind-l-én-ecetsav képződnek. A korábban felsorolt szintézismódokat összefoglalóan az (A) reakció vázlaton ismertetjük, ahol az egyes lépések hozamát is közöljük. A következőkben az egyes eljárásváltozatokat és műveleti lépéseket részletesen ismertetjük. A találmány egyik változata értelmében az (I) képletű y-karboxi-y-valerolaktont [J. Am. Chem. Soc. 74, 694. (1952)] halogénezéssel a megfelelő y-halogénkarbonil-y-valerolaktonokká alakítjuk. Ezek a vegyületek új anyagok, és a (II) általános képletnek felelnek meg, ahol 5 X halogénatomot jelent. A (II) általános képletű új vegyületeket Lewis-sav katalizátor jelenlétében fluorbenzollal reagáltatjuk, majd a képződött (III) képletű y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont gyűrűzárással (IV) képletű 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavvá alakítjuk. 10 Ezt a vegyületet redukáló vegyszerekkel vagy katalitikus hidrogénezéssel az (V) képletű 2-metil-5-fluor-indanol-3--ecetsavvá redukáljuk, majd a kapott terméket sav katalizátor jelenlétében vízelvonásnak vetjük alá, és így a (VI) képletű 2-metil-5-fiuor-ind-l-én-3-ecetsavat állítjuk 15 elő. Amennyiben az (V) képletű vegyület dehidratálását bázikus katalizátor jelenlétében végezzük, a (Via) képletű 2-metil-5-fluor-ind-2-én-3-ecetsavat kapjuk. A (VI) vagy (Via) képletű vegyületet p-metiltio-benzaldehiddel kondenzáljuk, majd a terméket megfelelő oxi-20 dálószerrel, például hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A képződött (VII) képletű l-(p-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor-indenil-3-ecetsavat a reakcióelegy megsavanyítása után különítjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) vagy (Via) képletű vegyületet közvetlenül p-25 -metilszulfinil-benzaldehiddel kondenzáljuk. A (II) általános képletű y-halogénkarbonil-y-valerolaktonok előállítása során az (I) képletű y-karboxi-y-valerolaktont halogénezőszerrel, például egy foszfortrihalogeniddel, foszforpentahalogeniddel, karbonil-30 halogeniddel vagy tionilhalogeniddel kezeljük. A reakciót 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40—75 C°-on hajtjuk végre. Halogénezőszerként előnyösen tionilkloridot vagy foszgént használunk fel. A reakciót oldószermentes közegben 35 vagy egy vagy több közömbös oldószer jelenlétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként célszerűen nemvizes anyagokat használunk fel, ugyanis a halogénezőszer víz hatására elbomolhat. Oldószerként például szénhidrogéneket, polihalogénezett szénhidrogéneket, 40 nitrált szénhidrogéneket, dialkil-amidokat és a felsorolt anyagok elegyeit, előnyösen nitrobenzolt, 0,0-diklórbenzült, kloroformot, metiléndikloridot, széntetrakloridot, hexánt vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót dimetilformamidos közegben 45 hajtjuk végre, a felsorolt halogénezőszerek a megfelelő, dimetilformamiddal képezett Vilsmeier-reagensek formájában fejtik ki hatásukat. A legcélszerűbben halogénezőszereknek ezek a Vilsmeier-reagensek bizonyultak. A Vilsmeier-reagensek már nyomnyi mennyiségű 50 dimetilformamid jelenlétében is kialakulnak. A fentiekre tekintettel a halogénezést előnyösen oldószermentes közegben, katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. E halogénezési lépésben előnyösen a megfelelő kar-55 bonilklorid- és karbonilbromid-vegyületeket állítjuk elő. A halogénezőszer mennyisége nem döntő jelentőségű tényező, azonban 1 mól y-karboxi-y-valerolaktonra vonatkoztatva általában 1,0—10,0 mól, célszerűen 1,0— 3,0 mól halogénezőszert használunk fel. A reakció 60 sebessége a reakcióelegy hőmérsékletétől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában az átalakulás teljessé válásakor állítjuk le. Az alkalmazandó nyomás ugyancsak nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint nyílt rend-65 szerben, atmoszferikus nyomáson végezzük. A kapott 2