171804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-6- tiatetraciklin-származékok előállítására
11 171804 12 8. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin 0,434 g 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6-tiatetraciklint és 0,5 ml 35%-os formalin-oldatot feloldunk 80 ml metanolban, hozzáadunk 0,1 g 5%-os csontszenes palládiumot és 20 °C-on és légnyomáson telítésig hidrogénezünk. Szűrés és bepárlás után kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 225 °C. Kitermelés: 45%. 9. példa 4-Dez-dimetilarnino-4-forrnamido-7-metoxi-6-tiatetraciklin 0,471 g 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6-tiatetraciklin-hidrokloridot (lásd az 1. példát) feloldunk 20 ml hangyasavban, az oldathoz adunk 0,95 g hangyasav-ecetsav-anhidridet és 0,07 g hangyasav-nátriumsót és a reakcióelegyet 24 órát 20 °C-on keverjük. Bepárlás után kapjuk a 4-dez-dimetilamino-4-formamido-7-metoxi-6-tiatetraciklint. Op.: 230 °C-tól (bomlás). Kitermelés: 20%. 10. példa 7-Metoxi-6-tiatetraciklin-hidroklorid 1 g 7-metoxi-6-tiatetraciklint feloldunk 200 ml etilacetátban, és az oldaton felesleges mennyiségű sósav-gázt vezetünk át, majd bepároljuk a reakcióelegyet, és így jutunk a cím szerinti vegyülethez. Az alábbi táblázatban megadjuk három találmány szerinti vegyület néhány mikroorganizmussal szemben mutatott hatását, a tetraciklin hatásával összehasonlítva (a hatást minimális gátlási koncentrációban (mg/ml) adjuk meg). A jelenti a 4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6--tiatetraciklint, B jelenti a 7-metoxi-6-tiatetraciklint és C jelenti a 7-metoxi-6-tiatetraciklin-hidrokoridot. Táblázat Mikroorganizmus Hatóanyag Mikroorganizmus A B ° tetraciklin Streptomyces pyogenes Escherichia coli Enterobacter sp. Proteus sp. * 3,2 6,3 3,2 3,2 3,2 6,3 6,3 3,2 3,2 3,2 6,3 25,0 100 100,0 25,0 * a kísérletet idő előtt leállítottuk Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű 7-metoxi-6-tiatetraciklin-származékok és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben R1 és R 2 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, metil- vagy etil-csoportot —, azzal jellemezve, hogy 5 a) valamely új, egyébként az I általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti —, amelynek legalább egy hidroxil- karbamoil- vagy amino-csoportja reakcióképes származéka alakjában van jelen, nevezetesen —NR1 —CY—R 5 vagy —N = C(YR 6 )—R 5 10 általános képletű csoportok alakjában — ahol R1 jelentése a megadott, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, R5 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-cso-15 port, valamely, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, hidroxil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos acil-csoporttaa védett hidroxil-csoporttal, hidroximetil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil- vagy legfeljebb 7 szénatomos 20 acil-csoporttal védett hidroxil-csoportot tartalmazó hidroximetil-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, 1—4 szénatomos alkilamino-csoporttal, 1—4 szénatomos dialkilamino-csoporttal, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, legfeljebb 7 szén-25 atomos acilamino-csoporttal, halogénatommal, karboxil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal, karbamoil-csoporttal, N-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetil- vagy fenoxipropil-30 -csoport, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy —OR 7 vagy —CONHR 8 általános képletű csoportok alakjában — ahol 35 R7 jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil-, alkoximetilvagy acil-csoport, tetrahidropiranil-csoport, karbobenzoxi-csoport vagy előnyösen benzil-csoport, R8 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport — valamely savval, előnyösen ásványi savval, szerves karbonsav-40 val, szulfonsavval vagy valamely Lewis-savval, adott esetben valamely inert oldószer jelenlétében, 0— 150 °C hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) valamely új egyébként az I általános képletnek 45 megfelelő vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti —, amelynek legalább egy hidroxil-, karbamoil- vagy aminő-csoportja a fentiekben említett módon reakcióképes származékok alakjában van jelen — hidrogénnel kezelünk valamely fém-katalizátor jelenlétében, 1—10 atm 50 nyomáson, vagy c) valamely új II általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a fenti — oxigénnel kezelünk valamely fém- vagy fémsó-katalizátor jelenlétében, lúgos közegben, 0—50 °C hőmérsékleten, 55 és az így kapott, primer vagy szekunder amino-csoportot tartalmazó terméket adott esetben valamely alkilezőszerrel, előnyösen alkilhalogeniddel, dialkilszulfáttal, valamely alkohollal Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, valamely aldehiddel vagy ketonnal redukálószer 60 jelenlétében (előnyösen hidrogéngázzal fémkatalizátor jelenlétében, hangyasavval vagy valamely komplex fém-hidriddel) alkilezzük, és/vagy kívánt esetben a végtermék gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját képezzük. 65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás bármely változata-
