171804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-6- tiatetraciklin-származékok előállítására

7 171804 8 1. példa 4-Amino-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-metoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naf tacén-2--karbonsavamid (4-dez-dimetilamino-4-amino-7-metoxi-6-tiatetraciklin) 0,555 g 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-6-tiatetraciklint (4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-ok tahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-metoxi- 1,11-dioxo-6-tia-naftacén-2-karbonsavamid) és 0,850 g 1,8--bisz-dimetilamino-naftalint feloldunk 50 ml metilénklorid és 50 ml metanol elegyében. Az oldathoz 0,3 g fluorszulfonsav-metilésztert adunk és nitrogénáramban 25 percig 20 °C-on keverjük a reakcióelegyet. Eközben képződik a megfelelő S-metil-iminotioéter. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, híg sósavval többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk kevés tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1 n sósav-oldatot és egy órát keverjük 20 °C-on. Ezután ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, a visszamaradó sósavas vizes oldatot butanollal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így jutunk a cím szerinti termékhez. Op.: >270 °C. Kitermelés: 80%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) Keverés közben feloldunk 16 g 2,5-dimetoxibenzol-szulfonilkloridot 100 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadjuk 20 ml koncentrált kénsav és 60 ml víz elegyét. A reakcióelegyhez ezután 50—55 °C-on részletekben 25 g cinkport adunk, és éjszakán át 20 °C-on tovább keverjük, majd lepároljuk a tetrahidrofuránt, a maradékot feldolgozzuk vízzel és metilénkloriddal, és így jutunk 2,5-dimetoxi-tiofenolhoz. Fp.: 106—108 °C, 0,3 Hgmm nyomáson. b) 25,5 g 2,5-dimetoxi-tiofenol és 2 ml 10%-os nátriummetilát-oldat (előállítva: 0,07 g nátrium feloldva 2 ml metanolban) keverékét 60 °C-ra melegítjük, majd keverés közben, 60—80 °C-on hozzácsepegtetünk 26,1 g glutakonsav-dimetilésztert. A reakcióelegyet ezután keverés közben még egy órát 80 °C-on hevítjük, majd beleöntjük a terméket körülbelül 18%-os sósav-oldatba és az így kapott reakcióelegyet 8 órát forraljuk. Lehűlés után kiválik a 3-(2,5-dimetoxi-fenilmerkapto)-glutársav. Op.: 135—137 °C. e) A b) pont szerint kapott sav 36 g-ját 100 g fluorhidrogénsavval 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, és így jutunk 5,8-dimetoxi-tiokromán-4-on-2-ecetsavhoz. Op.: 183—184 °C. d) A c) pont szerinti sav 26,8 g-ját 300 ml kloroformban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 5—10 °C-on 21.6 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet még egy órát keverjük, majd lepároljuk az oldószert, és a kapott nyers savklorid-származékot 50 ml dioxánban feloldjuk. A kapott oldatot lassan belekeverjük 220 ml 33%-os ammóniumhidroxid-oldatba, és így jutunk 5,8--dimetoxi-tiokromán-4-on-2-acetamidhoz. Op.: 202— 204 °C. e) A d) pont szerinti amid 25,3 g-ját 40 ml piridinben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 25.7 g p-toluolszulfokloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd jégre öntjük, azután feldolgozzuk kloroformmal és vizes sósav-oldattal és így kapunk 5,8-dimetqxi-tiokromán-4-on-2-acetonitril. Op.: 132—134 °C. f) A e) pont szerinti nitril 5,3 g-ját feloldjuk 60 ml metilénkloridban, és — 60 50 °C-on hozzácsepegtetjük 2 ml bórtribromid 10 ml metilénkloridos oldatát, és a reakcióelegyet állandó keverés közben +10 °C-ig hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, majd feldolgozzuk és így jutunk 5-hidroxi-8-metoxi-tiokromán-4-on-2-acetonitrilhez. Op.: 126—127 °C. g) Az f) pont szerinti nitril 2,49 g-ját feloldjuk 24 ml piridinben, majd hozzáadjuk 28 g, 12 mól kristályvíz tartalmú trinátriumfoszfát 24 ml vízzel és 60 ml ecetsavval készült oldatát. Az adagolás befejeztével hozzádunk 22 g Raney-nikkelt, a reakcióelegyet 10 percig keverjük* majd leszívatjuk a katalizátort, és a kapott reakcióelegyet feldolgozzuk híg sósavval és kloroformmal, így kapunk 5-hidroxi-8-metoxi-tiokromán-4-on-2--acetaldehidet. Op.: 92—94 °C. h) Kg) pont szerinti aldehid 7,56 g-ját feloldjuk 90 ml abszolút tetrahidrofuránban, az oldathoz 24 g magnéziumszulfátot és 10,8 g ólomacetátot adunk, majd keverés és nitrogéngáz bevezetése közben hozzácsepegtetjük 4,78 g 2-fenil-2-tiazolin-5-on 30 ml tetrahidrofurános oldatát, és a keverést még 5 percig folytatjuk. A képződött szervetlen sókat leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot acetonnal kezeljük, és ekkor kristályosodik ki a 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-8-metoxi-tiokromán-4-on•2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-on. Op.: 171—172 °C. i) A h) pont szerinti tiazolinon 8,23 g-ját és 3,5 g aceton-dikarbonsav-monometilészter-monoamidot feloldunk 100 ml piridin és 34 ml dimetilformamid elegyében. Az oldaton nitrogéngázt vezetünk át, és eközben hozzáadunk 0,72 g nátrium-hidridet és további nitrogéngáz-bevezetés közben még 2 órát keverünk. Ezután még 0,96 g nátrium-hidridet adunk a reakcióelegyhez és forrásig hevítjük. 20 perces forralás után újabb 0,24 g nátrium-hidridet adagolunk és még 30 percig forralunk. Lehűlés után metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd sósav és jég keverékére öntjük és utána kloroformmal feldolgozzuk. így jutunk egy amorf keverékhez, amely a sztereoizomer 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-7-metoxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karbonsavamidokat tartalmazza. A 4-es szénatomon történő epimerizálás céljából a kapott nyersterméket feloldjuk 100 ml piridinben, s nitrogéngáz átáramoltatása közben 3 és fél órát keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet ezután sósav és jegesvíz keverékébe keverjük bele, és a kapott oldatot pedig kloroformmal keverjük el. Feldolgozás után a szerves fázisból kapott maradékot eldörzsöljük petroléterrel, leszívatjuk az oldhatatlan részt, és acetonban oldjuk. Ebből kristályosodik ki a 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-dez-hidroxi-6-tiatetraciklin. Op.: 253—254 °C. j) Az i) pont szerinti 6-tiatetraciklin 7 g-ját feloldjuk 100 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 240 ml tetrahidrofuránt, majd keverés közben 1,2 g finom poralakú nátrium-hidridet. További keverés közben oxigéngázt vezetünk az oldaton át, amikoris az elején fecskendővel mintegy 0,4 ml vizet fecskendezünk a reakcióelegy felülete alá. 4 óra múlva híg sósavba keverjük a reakcióelegyet, azután etilacetáttal extraháljuk, feldolgozzuk, kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: kloroform) és így jutunk a 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-6-tiatetraciklinhez. Op.: 223 °C (acetonból átkristályosítva). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4