171800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-fenol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

171800 12 12 8. példa 2-Aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hidroklorid előállítása A) 3-Trifluormetil-5-terc-butil-szalicilaldehid előállítása 0,1 mól 2-trifluormetil-4-terc-butilfenol és 0,1 mól hexametiléntetramint 150 ml trifluorecetsavban feloldunk és a reakcióelegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 150 ml vizet és 50 ml koncentrált sósavat adunk. Ezt a reakcióelegyet ezután fél'óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, 5 X 50 ml éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az étert bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A fenti reakció eredményeképpen 3--trifluormetil-5-terc-butil-szalicilaldehidhez jutunk. B) 3-Trifluormetil-5-terc-butil-szalicilaldehid-oxim előállítása Az A) lépésben kapott 0,05 mól aldehidet 0,12 mól hidroxilamin-hidrokloridot és 0,12 mól nátriumacetátot 100 ml etanol és 30 ml víz elegyében feloldunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá, míg további csapadékkiválás nem történik. A kiváló szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk és így a 3-trifluormetil-5-terc-butilszalicilaldehid-oximhoz jutunk. C) 2-Aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hidroklorid előállítása 0,02 mól B) lépésben kapott oximot 200 ml etanolban feloldunk, majd az etanolos oldathoz 0,05 mól koncentrált kénsavat adunk. A koncentrált kénsav hozzáadása után 100 mg szén hordozóanyagra felvitt 5%-os ruténiumot adagolunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2,8 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, míg a számított mennyiségű hidrogént a reakcióelegy felveszi. A hidrogénezés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra bepároljuk, amikor a 2-aminometil-2-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-szulfátsójához jutunk. A szulfátsót vízben szuszpendáljuk és 28%-os ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kapott szabad bázist etanolban felvesszük és ekvivalens mennyiségű 6 n etanolos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadására a 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hidroklorid kiválik. A kivált csapadékot összegyűjtjük, etanol és koncentrált sósav elegyéből átkristályosítjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 2-aminometilfenol-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sóinak előállítására — ahol X1 szubsztituens 1—7 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoport, X2

trihalogénmetil-csoport —, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ahol X1 5 és X

2 jelentése a fenti míg R szubsztituens egy acilcsoportot jelent — vizes oldatban egy sav vagy bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy b) egy II általános képletű vegyületet — ahol X1 és X2 szubsztituens jelentése a fenti, míg R szubsztituens 10 formil-, halogénezett acetil-, karbamoil-, egygyűrűs aroil-, hidroxil-csoporttal helyettesített egygyűrűs aroil- vagy trihalogénmetil-karbonil-csoport — vizes oldatban egy ásványi sav jelenlétében reagáltatunk, vagy 15 c) egy III általános képletű vegyületet — ahol X1 és X2 szubsztituens jelentése a fenti — egy redukálószerrel kezelünk és adott esetben a kapott vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal sókká alakítjuk át. 20 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X1 szubsztituensként 1—7 szénatomos alkilcsoportot, X2 szubsztituensként trifluormetil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet alkalmazunk, 25 ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként X

1 szubsztituensként terc-butil- és X2 szubsz-30 tituensként trifluormetil-csoportot tartalmazó II általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, melyben R jelentése az 1. igénypont szerinti. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja la általános képletű vegyületek előállítá-35 sara, ahol X

3 szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, X4 szubsztituens pedig trifluormetil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet — ahol X1 és X2 szubsztituens jelentése X3 illetve X4 fenti jelentésével azonos — egy redukáló-40 szerrel kezelünk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluorrnetil-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy X

1 szubsztituensként terc-butilcsoportot, X2 szubsztituensként trifluormetil-45 -csoportot tartalmazó III általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás továbbfejlesztése, gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 50 I általános képletű 2-aminometilfenol-származékot vagy annak egy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját — ahol az X1 és X2 szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászatban elfogadható segéd- és vivőanyagokkal szilárd vagy folyékony 55 gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy X

1 szubsztituensként tercier-butil- és X2 szubsztituensként trifluormetil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3 db ábraoldal A kiadásért felei a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 78.6128.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 6