171784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására
11 171784 12 11. A 4. sz. vegyület hatása glükózzal előkezelt patkányok májának glükogén-szintjére A patkányokat 16—18 órára kikötöttük, majd a patkányoknak orális úton 5 ml/kg hatóanyag-szuszpenziót adtunk be. A hatóanyagot 40%-os glükóz-oldatban szuszpendáltuk. A hatóanyag beadása után 3 órával meghatároztuk az állatok májának glükogén-szintjét. E kísérletben a 4. sz. vegyület szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette a máj glükogén-szintjét, a Tolbutamid és a Phenformin azonban nem fejtett ki hasonló hatást. 12. Az inzulin hatásának szinergetikus fokozása Nem-diabeteses patkányoknak szubkután úton 0,1 egység/kg inzulint, orális úton 25 mg/kg 4. sz. vegyületet, illetve egyidejűleg inzulint és 4. sz. vegyületet adtunk be, majd meghatároztuk az állatok vércukor-szintjét. A kísérlet során szinergetikus hatásfokozódást tapasztaltunk. Ugyanebben a kísérletben a Tolbutamid hatása inzulin-adagolás esetén nem fokozódott. 13. Akut toxicitás vizsgálata A 4. sz. vegyület még a farmakotechnikai szempontból orális úton beadható legnagyobb dózisban (körülbelül 17 g/kg) sem okozott pusztulást egéren vagy patkányon. A vegyület nem befolyásolta az állatok növekedését, és nem fejtett ki központi idegrendszeri hatást. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított új vegyületek toxicitása rendkívül kis érték. A fent ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredményeialapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek gyógyászatilag rendkívül értékes anyagok. Az új vegyületek alloxánnal és streptozotocinnel kiváltott diabetes esetén is igen jó vércukorszintcsökkentő hatást fejtenek ki, ami a diabetes mellitus gyógyszeres kezelése szempontjából rendkívül előnyös. Az új vegyületek további előnyös sajátsága, hogy nemcsak a szénhidrát-anyagcserét szabályozzák, hanem a lipoid-anyagcserére is kedvező hatást gyakorolnak. A (II) általános képletű új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-(N-Benzolszulfonil-ß-alanil)-3,5-dimetil-pirazol 10 g N-benzolszulfonil-ß-alanin-hidrazid és 5 g acetil-aceton 50 ml etanollal készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük. Lehűlés után a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. A kapott 12,5 g (99%) nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g (56%) tiszta l-(N-benzolszulfonil-ß-alanil)-3,5-dimetil-pirazolt kapunk; op.: 113—115 C°. Elemzés a Cj4 H 17 0 3 SN3 képlet alapján: számított: C: 54,72%, H: 5,58%, N: 13,68%; talált: C: 54,74%, H: 5,52%, N: 13,89%. l-[N-(p-/2-acetilamino-etil/-benzolszulfonil)-ß-alanil]-3,5-dimetil-pirazol E vegyületet az 1. példában ismertetett módon, N(p-/2-acetilamino-etil/-benzolszulfonil)-ß-alanin-hidrazid és acetil-aceton reakciójával állítjuk elő. A nyers terméket 5%-os vizes metanolból átkristályosítva tisztítjuk. A 127—128 C°-on olvadó, tiszta terméket 60%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C18 H 2 40 4 SN4 képlet alapján: számított: C: 54,78%, H: 6,17%, N: 14,28%; talált: C: 54,78%, H: 5,97%, N: 14,12%. 3. példa l-{N-[p-(2-/2-pirazinkarbonilamino/-etil)-benzolszul-25 fonil]-(3-alanil}-3,5-dimetil-pirazol E vegyületet az 1. példában ismertetett módon, N-[p-(2-/2-pirazinkarbonilamino/-etil)-benzolszulfonil]-ß-alanin-hidrazid és acetil-aceton reakciójával állítjuk elő. 30 A nyers terméket 50%-os vizes metanolból átkristályosítva tisztítjuk. A 154—156 C°-on olvadó, tiszta terméket 51 %-os hozammal kapjuk. Elemzés a C21 H240 4 SN 6 képlet alapján: számított: C: 55,25%, H: 5,30%, N: 18,41%; 35 talált: C: 55,30%, H: 5,28%, N: 18,31%. 4. példa 40 1 -(N-/p-Klór-benzolszulfonil/-glicil)-3,5-dimetil-pirazol E vegyületet az 1. példában ismertetett módon, N-(p-klór-benzolszulfonil)-glicin-hidrazid és acetil-ace-45 ton reakciójával állítjuk elő. A nyers terméket etanolos átkristályosítással tisztítjuk. A 135—136 C°-on olvadó, tiszta terméket 60,3%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C^H^C^NjSCl képlet alapján: számított: C: 47,64%, H: 4,31%, N: 12,82%; 50 talált: C: 47,47%, H: 4,28%, N: 13,06%. 5. példa 55 l-[N-(p-/2-Acetilamino-etil/-benzolszulfonil)-glicil]-3,5-dimetil-pirazol 6,28 g N-(p-/2-acetilamino-etil/-benzolszulfonil)-glicin -hidrazid és 2,0 g acetil-aceton 150 ml etanollal készített 60 oldatához 2,0 ml ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött 65 szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,52 g 3 2. példa 15 30 35 45 50 60 65 6
