171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
171777 26 8 3.4, 3 H, metilészter 4.2, 3 H, benzimidazol metil] állítjuk elő. Az enon redukciója során 50 C°-on dolgozunk és di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát helyett alumínium-tri-izopropilátot alkalmazunk. I) 16-(6-klór-piridazin-3-il-oxi)-9a, 11 a, 15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; Rf = 0,5 (1% ecetsav, 9% metanol és 90% etilacetát elegyében); M+ =714,3096 (C32 H J9 ClN 2 0 6 Si 4 képletre számított =714,3139). A kiindulási anyagot a c) bekezdésben ismertetett módon 6-klór-3-hidroxi-piridazinból a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,5 (3% metanolt tartalmazó metanol-metiléndiklorid elegyben); NMR deuterokloroformban 8 7.0—7.6, 2 H, piridazin protonok 5.3, 2 H, — CO—CH20—] és a megfelelő enonon [Rf = 0,25 (15% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben), NMR deuterokloroformban 8 5.35, 2 H, — CO—CH20— 3.55, 3 H, metilészter] keresztül állítjuk elő. m) 9a, 1 la, 15-trihidroxi- 16-(7-metil-indol-5-il-oxi)-17-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; Rf = = 0,30 és 0,35 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben); M+ =731,3849 (C37 H 65 N0 6 Si 4 képletre számított = 731,3890). A kiindulási anyagot a c) bekezdésben leírt módon 5-hidroxi-7-metil-indolból a megfelelő foszfonáton [Rf= = 0,2 (50% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 6.5—7.0, 3 H, indol protonok C—2, 4 és 6 6.4, 1 H, indol C—3 proton, 4.6, 2 H, — CO—H20—, 2.5, 3 H, indol 7-metil] és a megfelelő enonon (Rf = 0,35 (15% etilacetátot tartalmazó toluoletilacetát elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 4.7, 2 H, — CO—CH20— 2.4, 3 H, indol 7-metil] keresztül állítjuk elő. 6. példa 10 mg 9a,lla,15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,-19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav polárosabb C—15 epimer 2 ml etanolos oldatához 0 C°-on fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk. Az oldószereket 10 perc múlva ledesztilláljuk. A 9a,l la,-15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5--cisz, 13 -transz-prosztadiénsa v-metilészter egyetlen C—15epimerjét kapjuk,melyet vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítunk; Rf = 0,35 (etilacetátban). Az NMR spektrum deuteroacetonban az alábbi jellemző abszorpciókat mutatja (8 értékek): 6.7—7.4, 5 H, aromás protonok és Nif 6.4, 1 H, indol C—3 proton 3.6, 3 H, metil észter. A tömegspektrum szerint M+=731,3864 (C37 H 65 N0 6 Si 4 képletre számított =731,3889). A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő prosztánsav-származékokat alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) A 9a,lla-15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,-19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter kevésbé poláros C—15 epimerje, Rf = 0,46 (etilacetátban). A termék NMR spektruma a polárosabb 5 epimerével azonos. b) 16-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-9a, 11 a, 15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter, Rf = 0,2 és 0,3 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). 10 c) 9a,lla-15-trihidroxi-16-(pirid-4-il-oxi)-17,18,19,20--tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsa v-metilészter (C—15 epimer keverék). M+ = 621,3306 (C31 H 55 N0 6 Si 3 képletre számított = 621,3337). d) 16-(2,6-dimetil-pirid-4-il-oxi)-9a,l la,15-trihidroxi-15 -17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter, M+ = 649,3652 (C33 H 59 N0 6 Si 4 képletre számított = 649,3650). 20 7. példa 159 mg 15-hidroxi-16-(6-metoxi-pirid-3-il-oxi)-9a,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13--transz-prosztadiénsav-metilészternek 10 ml vízmentes 25 metanollal képezett oldatát 100 mg porított káliumkarbonáttal argon-atmoszférában 18 órán át keverjük. Az oldatot jégecettel pH = 7 értékre savanyítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 X 20 ml etilacetát és 10 ml víz között megoszlatjuk, az etil-30 acetátos rétegeket egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá; C—15 epimer-keverék alakjában 9a, 1 la, 15-trihidroxi-16-(6-metoxi-pirid-3-il-oxi)-17,18,-19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilész-35 tért kapunk, Rf = 0,27 (etilacetátban). A tömegspektrum szerint M+ =651,3430 (C32 H J7 N0 7 Si 3 képletre számított = 651,3443). A kiindulási anyagként felhasznált észtert az 5. példa i) bekezdése szerint a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,21 40 (etilacetátban), NMR deuterokloroformban 7.85, 1 H, i 7.30, 1 H, \ piridin protonok 6.70, 1 H, J 3.90, 3 H, metoxi-csoport 45 a 4. példa szerinti eljárással előállított termék] és a megfelelő enonon [Rf = 0,27, 20% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben] keresztül állítjuk elő. Az alábbi vegyületeket (C—15 epimer-keverék alakjában) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő: 50 a) 16-(5-klór-pirid-3-il-oxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter, Rf = 0,36 (etilacetát), M+=655,2954 (C31 H 54 ClN0 6 Si 3 képletre számított = 655,2947). A kiindulási anyagként felhasznált prosztadiénsav-55 -származékot 5-klór-3-hidroxi-piridinből a fenti eljárás szerint a megfelelő foszfonáton (Rf = 0,17 etilacetátban) és a megfelelő enonon [Rf = 0,55 (10% metanolt tartalmazó metanol-toluol elegyben)] keresztül állítjuk elő. Az (5-klór-pirid-3-il-oxi)-ecetsav-etilésztert (2,5-di-60 klór-pirid-3-il-oxi)-ecetsav-etilészterből a következőképpen állítjuk elő: 200 mg (2,5-diklór-pirid-3-il-oxi)-ecetsav-etilészternek 8 ml jégecettel képezett oldatát keverés közben 1,0 g savval mosott cinkpor jelenlétében egy éjjelen át vissza-65 folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 13
