171740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-glicinészter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1976. II. 19. Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. IX. 30. (EE—2404) 171740 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/40 C 07 C 143/34 Feltalálók: dr. Budai Zoltán, oki. vegyészmérnök, 35%, Berényi Dánielné, oki. vegyészmérnök, 25%, Mezei Tibor, oki. vegyészmérnök, 25%, dr. Lay Lászlóné, oki. vegyész, 15%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás tiamfenikol-glicinészter előállítására i A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű, értékes antibiotikus hatású, tiamfenikol-glicinészter és savaddíciós sói előállítására. Az (1) képletű D-( +)-treo-l-(4-metánszulfonil-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-glicinészter előál- 5 lítására szolgáló ismert eljárások D-( + )-treo-l-(4-metánszulfonil-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiolból — ismertebb nevén tiamfenikolból — indulnak ki, melynek előállítása (II) képletű D-( + )-treo-l-(4-metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiolból 10 perecetsavval történő oxidáció útján valósítható meg. A keletkező tiamfenikol kristályosítása hosszadalmas, több napot vesz igénybe, a hozam 80% (745 900 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az egyik ismert eljárás szerint a tiamfenikolt klóracetil-kloriddal klórace- 15 til-észterré alakítják, ezt acetonitrilben urotropinnal reagáltatják, s az így előállított urotropin-komplexet etilalkoholos közegben ásványi savval kezelve jutnak a végtermékhez, amely a reakció során keletkező jelentős mennyiségű ammóniumkloriddal együtt kristályosodik 20 ki (1 mól végtermék, 3 mól ammóniumklorid). A nyers termék tisztítása — a két vegyület hasonló oldhatósága miatt — csak körülményesen és igen nagy veszteséggel oldható meg. A (II) képletű propándiolszármazékból kiinduló tiamfenikol-előállítás hozamát is figyelembe- 25 véve, az összhozam 20—26% között van (839 533; 936.365 és 936 366 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A fenti eljárás számos hátránya közül a következőket emeljük ki: a tiamfenikol reagáltatását az igen korrozív 30 klór-acetil-kloriddal nagy mennyiségű mérgező, tűz- és robbanásveszélyes acetonitrilben végzik, számos és bonyolult technológiai lépésen át jutnak a végtermékhez, amelynek nehézkes tisztítása miatt a hozam igen alacsony. Egy további ismert módszer szerint úgy járnak el, hogy tiamfenikolt glicilklorid-hidrokloriddal golyósmalomban, 110 órán át reagáltatnak. Az így kapott termék igen szennyezett, olvadáspontja csupán 184—185 C° és a (II) képletű propándiolszármazékra számolt össztermelés 37% körül van (244 934 sz. osztrák szabadalmi leírás). E módszer legfőbb hátránya az, hogy kivitelezéséhez speciális berendezés szükséges, a hosszú reakcióidő ellenére a termelés gyenge és a tennék tisztasága nem kielégítő. Egy másik ismert eljárásváltozat szerint tiamfenikolt N-karbobenziloxi-glicinnel acileznek, vagy trietilamin és pivaloil-klorid jelenlétében, vagy diciklohexil-karbodiimid segítségével, majd a karbobenziloxi-csoportot vagy trifluor-ecetsav segítségével, vagy katalitikus hidrogénezéssel távolítják el. Az összhozam a (II) képletű vegyületre számolva 57% körüli, az előállított vegyület olvadáspontja csupán 184—185 C° (1 488 658 sz. francia szabadalmi leírás). Az utóbbi eljárás hátrányai, hogy gazdaságos ipari megvalósítását az alkalmazott mérgező reagensek — így a trifluor-ecetsav és a diciklohexil-karbodiimid — felhasználása rendkívüli mértékben megnehezíti, a kapott termék pedig gyógyászati célra nem megfelelő, további 171740 1