171739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indazol-karbonsav-hidrazidok előállítására
3 »71739 4 OKI 891 SG 511 ATCC 6538 10 145—1 X 19 ATCC 6633 Staphylococcus epidermis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Proteus vulgaris Bacillus subtilis A vizsgált vegyületek különböző koncentrációit tartalmazó folyékony táptalajt azonos mennyiségű tesztorganizmussal inkubált 37 C° hőmérsékleten 24—28 órán át, majd a MIC-értékeket turbidimetriásan határoztuk meg. Összehasonlító vegyületként az ismert nitrofurantoin!, az 5-nitro-furfurol-szemikarbazont, s a klóramfenikolt alkalmaztuk. A mért MIC-értékek értéke az első négy törzsnél 0,2—2,0 Y (mikrogram)/ml volt. Ezen eredményeket részletesen az alábbi táblázatban mutatjuk be. Táblázat Minimális gátló koncentráció (T/ml) I képletű vegyület Teszt-organizmus R1 R2 X E. coli Staph, aur. Staph. aur. SG511 Staph, epid. OKI 891 —CH3 —C 2 H 5 O —C2 H 5 H O —C2H5 H S 1,9 0,4 0,9 1,9 0,9 15,6 1,9 0,9 31,2 1,9 3,9 15,6 Kontroll: 15,6 3,9 3,9 3,9 0,3 3,9 3,9 0,3 7,8 nitrofurantoin 5-nitrofurfurol-szemi-karbazon klóramfenikol 15,6 3,9 3,9 3,9 0,3 3,9 3,9 0,3 7,8 6,0 0,3 3,9 Megjegyzés: A vegyületek toxicitásá egéren, 48 órás megfigyelési idő alatt (ip. és p. o. adagolással): 1500 mg/kg dózisnálelhullásnemvolt. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 18 g (0,075 mól) 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot és 10 g (0,088 mól) tiofén-2-aldehidet 200 ml etanolban 2 órán át forralunk keverés közben. A szobahőmérsékletű reakcióelegyből 24,2 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-(2'-tenilidén)-hidrazidot kapunk. Op.:269C°. Termelés: 97%. A kapott termékből 5 g-ot (0,015 mól) 15 ml tömény kénsavban feloldunk. 0—5 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 1 ml 98%-os salétromsavból és 5 ml tömény kénsavból készített elegyet. Ezután a keverést 2 órán át folytatjuk 20 C° környezetében, majd 100 g tört jégre öntjük a reakcióelegyet. A kivált terméket leszűrjük, vízzel savmentesre mossuk. Szárítás után 5,4 g 5,6-dimetoxi-indazol-3-kárbonsav-(5'-nitro-2'-tenilidén)-hidrazidot kapunk. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 Termelés: 100%. Op.: nem jellemző (kapillárisban 250 C° környezetében szenesedik). 2. példa 3,6 g (0,015 mól) 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hidrazidot 50 ml vízben szuszpendálunk, majd oldódásig 10 N kénsavat adagolunk hozzá. A kapott oldathoz 4 g (0,0155 mól) 5-nitro-tiofén-2-aldehid-diacetátot adunk, amelyet előzőleg 15 ml meleg etanolban oldottunk fel. A reakcióelegyet 60—70 C°-on keverjük 1—2 órán át, majd hűtés és szűrés után nyerjük az 1. példáéval megegyező, 5,4 g súlyú terméket. Termelés: 100%. Dimetilformamidból átkristályosítva az anyag transz módosulatát kapjuk (op.: 300 C° feletti). Az anyalúgot vízzel hígítva egy másik frakciót kapunk, amely lényegében tiszta cisz-módosulatból áll. Op.:kb. 200 C°. A találmány szerinti módszerekkel még az alábbi vegyületeket állítottuk elő: Sorszám R' R2 X Op. Termelés 2. C2 H 5 H S kb. 150 C 97% 3. —C2 H 5 H O kb. 250 C° 87% 4. -CH3 —C2 H 5 O kb. 290 C° 88% 35 3. példa A 4. sz. vegyület előállításánál felhasznált 5,6-dimetoxi-l-etil-indazol-3-karbonsav-hidrazid előállítása: 22 g (0,1 mól) 5,6-dimetoxi-indazol-3-karbonsavamidot 100 ml dimetil-formamidban keverünk és 4,8 g (0,1 mól) nátriumhidrid 50%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk hozzá. A kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 16 g etiljodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 50 C° hőmérsékleten, majd 500 ml vízbe öntjük. Ily módon 18 g 5,6--dimetoxi-l-etil-indazol-3-karbonsavamidot kapunk. Op.: 177 C° (etanolból átkristályosítva). Termelés: 72%. A terméket 50 ml 100%-os hidrazin-hidráttal 5 órán keresztül forraljuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. így 17 g végterméket kapunk. Op.:140C°. Termelés: 95%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új helyettesített karbonsav-hidrazid-származékok — a képletben Rl jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelöl, X jelentése oxigén- vagy kénatom, de abban az esetben, ha Rx metilgyököt jelent és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelöl, csak kénatomot jelenthet, — 2
