171731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás papaverin előállítására
171731 5 6 azt jelentős mértékben túl kell adagolni. A katalizátor mennyiségének ilyen kényszerű növelésével viszont az (V) képletű dimer keletkezése kedvezményezett, ti. így könnyebben végbemegy az (V) szerkezet kialakulásához vezető homolitikus hasadás, ill. az így kialakult szabad gyökök rekombinációjával végbemenő dimerizáció. Az általunk először izolált dimer, megállapításunk szerint, erősen színezi a végterméket, mivel sósavas sója sárgászöld színű és már rendkívül kis koncentrációban is megváltoztatja a Papaverin-hidroklorid eredeti hófehér színét. Mivel a találmány értelmében a katalizátormérget kiküszöböltük, a katalizátor túladagolása elkerülhetővé vált: a találmány értelmében a korábban szükségesként előírt katalizátor menynyiségét egyharmadára lecsökkentettük [vö. 150.372 sz. szabadalmi leírás, C.A.53/1958/17162). Dehidrogénező katalizátorként kereskedelmi minőségű (pH = 8—10) Raney nikkelt alkalmazhatunk. Az eljárás részleteit a példákban ismertetjük. Példák 1. 180 kg 1,2-dimetoxi-benzolt benzolos oldatban 44 kg paraformaldehiddel és 280 kg tömény vizes sósav oldattal 48—70 C°-on klórmetilezzük. A termékként nyert l,2-dimetoxi-4-klórmetil-benzol benzolos oldatát 105 kg nátriumcianid vizes oldatával keverés közben melegítve reagáltatjuk. Oldószermentesítés után bepárlási maradékként 200—210 kg nyers 3,4-dimetoxibenzilcianidot kapunk, melyet 3—5 kg trietilamin jelenlétében vákuumfrakcionálással tisztítunk. 20 Hgmm nyomáson és 110—168 C° párahőmérsékleten 54—58 kg előpárlatot, majd 5—8 Hgmm nyomáson 168—196 C° párahőmérsékleten 102—106 kg 3,4-dimetoxi-benzilcianid főpárlatot kapunk. Az előpárlat 1,2-dimetoxi-benzol, kevés 3,4-dimetoxi-benzilcianid tartalommal. Az előpárlatból további feldolgozással 52 kg 1,2-dimetoxibenzolt regenerálunk, a főpárlatból pedig 1,2-szeres mennyiségű etilalkoholból történő kristályosítással 85 kg hófehér kristályos 3,4--dimetoxi-benzilcianidot nyerünk I. generációként, mely 66—67 C°-on olvadó, N-tartalom alapján mérve 97—99%-os, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal egységes termék. Egyszeresen demetilezett benzilcianid származékot szenynyezésként legfeljebb nyomokban, a V.R.K.-s vizsgálat kimutatási határa alatt tartalmaz. 2. 360 kg kristályos 3,4-dimetoxi-benzilcianidot 1800 kg 10%-os technikai nátriumhidroxid oldattal 16 órán át forralunk. A hidrolizátumot először benzollal extrahálva aktív szénnel derítjük, majd a vizes szűrletből a 3,4-dimetoxi-fenilecetsavat kicsapjuk. 370 kg 98—100 C°-on olvadó, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 3,4--dimetoxi-fenil-ecetsavat nyerünk. 3. 50 kg Raney nikkel katalizátort 300 1 vízzel, intenzív szakaszos kevertetés közben extrahálunk. A vizes extraktum eltávolítása után a katalizátort 100 kg 3%-os vizes ammóniumkarbonát oldattal 1 órán keresztül intenzíven kevertetjük, majd a felhasználásig állni hagyjuk. 5 A fentiek szerint előkezelt Raney nikkel katalizátort közvetlenül a felhasználás előtt a szükséges mértékben víztelenítjük. 4. 100 kg kristályos 3,4-dimetoxi-benzilcianidot 310 liter 9—12% ammóniát tartalmazó 10 80—96%-os vizes etilalkoholban 24 kg 3. példa szerinti előkezelt Raney nikkel katalizátor jelenlétében 45—68 C°-on és 8—10 att. hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrésével nyert oldat bepárlása és a bepárlási 15 maradék vákuumfrakcionálása után 95,5 kg nagytisztaságú, közel 100%-os 3,4-dimetoxi-ß-fenil-etilamint nyerünk. A termék egyszeresen demetilezett ß-fenil-etil-amin származékot legfeljebb nyomokban, a vékonyrétegkromatgráfiás 20 vizsgálat kimutatási határa alatt tartalmaz. 5. 110 kg 3,4-dimetoxi-ß-fenil-etilamint és 120 kg 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavat 100—110 C°-ra felmelegítve megömlesztünk. Az ömledék pH-t metilnarancs-indikátor alkalmazásával szükség 25 szerint 3,4-dimetoxi-ß-fenil-etilamiri, illetve 3,4--dimetoxi-fenil-ecetsav hozzáadásával közel semlegesre korrigáljuk. További 2 órai 170 C°-on történő kevertetés után a már nagyrészt N-(3',4'-dimetoxi-fenil-acetil)-3,4-dimetoxi-fenil-etil-30 amint tartalmazó homogén ömledéket 265 kg benzol és 110 kg foszforoxiklorid elegyébe csurgatjuk, majd 2 óra hosszat reagáltatjuk. Oldószermentesítés után a feleslegben visszamaradó foszforoxikloridot 450 liter abszolút etilalkohol 33 hozzáadásával megbontjuk. 8 órai állás és hűtés után a kristályosan kivált 6,7,3',4'-tetrametoxi-l-benzil-dihidroizokinolin-hidrogén-klorid sót szűrjük, abszolút etilalkohollal mossuk, 250—260 kg, átlagosan 40 8—15% nedvességtartalmú terméket nyerünk, melyet a további műveletekhez szárítás nélkül használunk fel. 6. 270 kg átlagosan 8—15% nedvességtartalmú 6,7,3',4'-tetrametoxi-l-benzil-dihidroizokino-45 lin-hidrogénklorid sót 600 liter forró vízben oldunk és tömény technikai nátriumhidroxid oldattal fenolftaleinre lúgosítva kicsapjuk a 6,7,3',4'-tetrametoxi-l-benzil-dihidroizokinolin bázist. Gondos nátriumhidroxidmentesre történő 50 kimosás után 330 kg tetralinban oldjuk a nedves terméket, majd 12 kg Raney nikkel katalizátor jelenlétében 175 C°-on papaverinné dehidrogénezzük. „ A dehidrogénezési reakció befejeztével a tetralinos reakcióelegyet a Raney nikkel katalizátorról közvetlenül tömény vizes sósav oldat és metilalkohol elegyére szűrjük és így azonnal papaverin-hidrogénklorid sót nyerünk. A nyers 6Q terméket kiszűrjük és szükség szerint vizes alkoholból 2—3-szor inert-gáz atmoszféra alkalmazásával átkristályosítjuk. A termék 185 kg hófehér, gyógyszerkönyvi minőségű papaverin-hidrogénklorid só. (Megfelel a Pharmacopoea Hun-65 garica VI. követelményeinek). 3
